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수술 전/후 보조요법

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조금 오해하시는 분들이 간혹 계시는데, 저희가 GIST 말고도 위암환자분들 보면 수술하고 나서 재발하는 부분에 대해서

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오해하시는 분들이 있는데, 재발이라는 것은 GIST나 위암이나 마찬가지입니다. 그래서 최초 검사상 전이가 없는 GIST를 국소GIST라고 얘기를 하고, 완전 절제한 후 추적 도중에 다시 종양이 나타난 경우를 재발이라고 하는데, 이것은 다 제거했는데 없던 것이 새로 생긴 것이 아니고 수술할 때 이미 있는데 우리가 몰랐던거죠. 이미 눈에 보이지 않게 종양세포의 전이가 있었고 안 보이니까 제거되지 못한 겁니다. 따라서 수술시 제거되지 않았다가 이게 점점 세포분열을 해서 증식을 하게 되면 어느 정도 세포수가 모이게 되니까 CT같은 것에서 알 수 있게 되는 겁니다. 그것보다 더 적으면 있어도 모르는 겁니다. 그래서 바깥에서 보면 수술하고 나서 괜찮다고 그러다가 어느 날 갑자기 재발했다고 하면 어떻게 된거냐고 물어보시는 분이 있는데 이런 사실을 이해하시면 아마 납득이 되실 겁니다. 그렇다면 재발을 제일 빨리 아는 방법은 매일 CT를 하거나, CT라는 것을 해도 해상력이 어느 정도 되기 전까지는 모르기 때문에 더 정확하게 알려면 배에 지퍼를 달아서 매일 한 번씩 열어본다든가, 그래도 눈으로 보는데는 한계가 있어요. 그러니까 매일매일 열어보고 조금이라도 의심스러운 부위를 조직 검사해서 재발하는지 봐야겠죠. 그런데 이렇게 하면 못살겠죠? 그렇죠? 그러니까 수술하고 나서 재발을 발견하기 위해서 노력하는 것은 그것이 가성비가 있어야 되는 겁니다. 그만큼 노력해가지고 부담이 되는데 불편한거 감수하고 했는데, 도움이 되어야 하는거죠. 도움이란게 결국 병을 뿌리 뽑는데 도움이 된다든가, 더 오래 사는데 도움이 된다든가 이래야 하는데 매일 그렇게 한다는 것은 불편하기만 하지 전혀 이문이 남지 않는다는 거죠.

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검사라는 것을 우리가 일정기간마다 하는 이유가 그런 것입니다. 다음으로 재발방지용 보조요법이라는 것은 수술 시 제거되지 않은 눈에 보이지 않은 미세전이 암세포를 없애기 위한 치료로, 재발률이 낮은, 아주 극단적인 경우 위에 생긴 아주 조그마한 GIST를 떼고 나면 재발률이 1%밖에 안됩니다. 그런데 그 환자의 재발률을 낮추기 위해 약을 뭔가 쓴다고 한다면, 그와 같은 100명의 환자에게 약을 줬을 때 99명의 환자는 괜히 약을 먹게 되는 겁니다. 그런데 이 약이 영양제도 아니고 돈도 들고 부작용도 있다면 그것은 아까 말한 가성비에 해당되지 않는 겁니다. 그래서 치료를 해서 충분히 도움이 되야 되는데, 또 다른 측면에서 봤을 때 재발률이 높다고 해도 재발할지 안 할지 모르는데 왜 그렇게 빨리 치료를 하느냐? 그것은 지금 여기에 나온 것처럼 암세포 수가 많으면 항암치료를 했을 때 뿌리를 뽑는 것에는 불리합니다. 뿌리를 뽑으려면 숫자가 작을 때 시도해야 확률이 높아집니다. 그래서 재발할지 안 할지 모르는 상태에서 어느 정도 이상의 재발 확률이 있어서 가성비만 있다고 한다면 일찍 시작을 해서 빨리 있는 것을 없애는 것이 효과가 있다는 겁니다. 그래서 우리가 3주 정도는 수술 후에 쉬었다가 그때부터 시작을 하는데 이것이 여러 가지 이유로 해서 좀 늦어지는 경우가 있습니다. 언제까지 시작하면 이러 효과가 있는지, 너무 늦게 시작하면 어떤 일이 있겠습니까? 예를 들어 늦게 시작한다는 것은 결국 CT로 해서 발견할 수 있을 때, 예를 들면 내일 CT를 해서 재발이 발견되는데 바로 전날 이런 재발 방지용 치료를 결정해서 시작한다고 가정해 봅시다. 그러면 하루 기다렸다가 CT 해가지고 재발이 된 환자에게는 재발에 대한 치료를 하고 재발이 안 된 환자는 아무 치료 안하고 이렇게 하는 것에 비해서 나을게 하나도 없는 겁니다. 그러니까 시작하려면 아주 일찍 시작해서 세포수가 정말 적을 때 하고, 만약 어느 정도 시간이 지나서 세포수가 많이 생겼을 때는 조금 더 기다렸다가 재발 하느냐? 안 하느냐? 를 보고 재발 했을 때 치료를 하고 이러는 것이 훨씬 더 가성비가 있다는 겁니다. 그래서 우리가 모르면서 시작을 하는 건 대개 3주 정도 후에 시작을 하는데 외국에서는 3개월까지 늦춰서 시작을 하는 경우도 있습니다. 이것은 일부러 늦추는 것은 아니고 여러 가지 사정이 있어서 늦어지는 경우에는 이때까지도 미뤄볼 수 있다는 겁니다. 그래서 다시 말씀 드리지만 재발 위험이 높지 않은 경우 재발방지용 보조요법은 재발률 감소라는 득보다는 부작용 및 비용이라는 실이 많으니까 이런 경우는 하지 않는 겁니다.

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그래서 이런 보조요법이 가성비가 있냐는 것은 임상연구에서 입증이 되어야 합니다. 가성비가 있다는 것은 이것을 했더니 보조요법을 시행한 환자들이 하지 않은 환자보다 뭔가 더 득이 되는 것이 있다는 것이 증명이 되는 것으로, 그래야 허가도 받고 우리가 이것을 표준치료로 원하게 됩니다. 그래서 GIST의 경우도 그런 임상연구가 전 세계적으로 있었는데 제일 먼저 한 것이 미국에서 시도 된 것으로 2009년도에 발표가 됐으니까 2000년대 초반에 3cm 이상의 GIST로 근치적 절제술한 환자들을 둘로 나눠서 1년간 이마티닙과 위약을 쓰는 것을 비교했더니 무재발생존기간을, 그러니까 재발을 낮추거나 또는 재발까지의 기간을 늦추는 효과가 유의하게 증명이 됐습니다. 그래서 미국FDA에서 허가가 됐고 우리나라에서도 허가가 돼서 2010년 3월부터 보험적용이 됐습니다. 그런데 원래는 3cm 이상의 GIST를 대상으로 연구를 했지만 실제 3cm 이상에서는 재발 위험이 낮은 환자들도 많이 있습니다. 그래서 따져봤더니 그 때 분류법에서 크기와 세포 분열수를 가지고 하는 분류에서 미국은 이런 연구가 있으니까 3cm 이상은 그냥 인정해 주었고 유럽과 한국은 고위험군 환자에게만 이것을 적용했는데, 고위험군이라는 것은 크기가 5cm 보다 크고 세포 분열수도 5개 이상이거나, 크기가 10cm 보다 크고 세포 분열수도 10개 이상이면 고위험군으로 분류가 됐는데 이런 고위험군의 정의는 또 조금 있으면 바뀝니다.

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그 다음에 두 번째 보조 요법의 임상연구로는 이제 1년 하는 것이 좋으냐? 1년 이상 하는 것이 좋으냐? 이게 스칸디나비아 및 독일에서 연구한 경우인데 이때는 고위험군 환자만을 대상으로 했습니다. 400명을 대상으로 1년간 치료하는 것하고 3년간 치료하는 것을 비교했더니, 3년 치료가 1년 치료보다 무재발생존기간과 생존기간에서 모두 유리하다고 입증돼서 고위험군 환자에서 재발방지용 이마티닙 치료가 3년 연장으로 승인을 받았습니다. 고위험군에 대해서 승인이 되었기 때문에 고위험군에 대한 정의가 굉장히 중요하게 되었습니다.

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고위험군의 정의에 대해서 NIH에서는 크기와 세포분열 수를 가지고 계산을 했는데 그 다음에 알게 된 것은 원발부위, 다시 말해서 위에서 생겼느냐? 위 바깥에서 생겼느냐? 이것에 따라서 재발위험이 다르다는 것을 알게 됐고 또 종양에 천공이 생겨서 수술한 경우에는 재발률이 더 높다는 것을 알게 됐습니다. 그래서 원발 부위에 종양천공의 개념까지 포함한 4가지 개념을 넣어서 고위험군을 정의한 것이 최근에 사용되고 있습니다. 그런데 그런 개념을 받아들이면서 우리나라 건강보험에서도 적용대상을 조정했는데 여기서는

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크기, 세포분열수, 원발부위를 다 포함을 했는데 고위험군의 범위를 좀 더 느슨하게 했습니다. 그래서 실제 이 중에 위에서 발생한 GIST의 경우에는 고위험군이 아님에도 불구하고 이마티닙 보조요법의 대상으로 분류가 된 환자들이 있습니다. 그래서 이런 경우에는 보험이 되니까 재발 확률이 예를 들면 아주 높지 않고 20~30%밖에 안 되는데도 불구하고 대상이 되어서 이런 치료를 받고 계시는 분들도 있습니다. 이런 것을 보험에서는 되는데 재발률이 20~30%밖에 안되니까 치료를 하지 말자고 제안하면 또 굉장히 부담이 됩니다. 보험 돼서 남들은 주는데 당신은 왜 안 주느냐? 그러다가 재발하게 되면 제가 안 줘서 재발한 것처럼 되잖아요? 그래서 보험에서 인정한 범위 내에는 실제로는 재발 위험이 아주 높지 않은 환자도 포함되어 있다는 것을 알아주셨으면 합니다. 왜냐하면 그런 경우에는 부작용이 많이 있을 수도 있기 때문에 실제 이런 경우에는 다시 생각해 볼 수가 있겠죠. 재발 위험이 높지 않으니까 이렇게 부작용이 많으면 중지하자든가 이렇게 생각해 볼 수 있는 겁니다.

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어쨌건 우리가 2002~2015년 동안 이마티닙 보조 요법을 한 환자들의 성적을 분석을 해봤는데, 실제 스칸디나비아 연구에서 3년을 썼을 때 5년 무재발생존률이 72.6%인데 우리 병원의 경우도 70%정도가 됩니다. 물론 이 경우에는 3년을 받지 않은 환자들도 포함이 되어 있습니다. 3년을 받은 환자도 있고 1, 2년 된 환자도 다 포함이 되어 있어서 72.6%와 70%가 비슷하다고 생각이 되며 스칸디나비아 연구에서 1년의 숫자는 54.5%밖에 안됐습니다. 그리고 우리 병원의 5년 생존율이 94%로 스칸디나비아 연구 수치 93.4%와 거의 비슷합니다.

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이렇게 되면 질문이 1년보다 3년이 낫다면, 3년이면 충분하냐? 하는 겁니다. 그런데 1년과 3년을 비교한 스칸디나비아 연구에서 보면 시간이 지나면서 점점 재발을 하는 사람이 생기니까 무재발생존률이 떨어집니다. 이마티닙 3년을 사용한 다음에 끊고 나서 조금 지났을 때 곡선의 기울기가 좀 가파르게 됩니다. 그러니까 글리벡을 쓰는 동안에는 재발률이 없는 것은 아니어도 좀 완만하다가 이제 끊고 나면 떨어지는 겁니다. 그렇기 때문에 글리벡을 쓰는 동안에도 재발 가능성이 있으면 검사를 해야 되고, 끊고 나서는 더 재발률이 높아지기 때문에 2년간은 검사를 3개월 마다 하자고 하는 것이 바로 이런 이유 때문입니다.

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그래서 지금 3년 보다 더 오래 하는 것으로 5년을 생각해 볼 수가 있는데, 미국에서 5년을 하는 것을 연구 했는데, 91명 환자를 대상으로 했고 여기는 고위험군 환자 말고도 중위험군 환자도 포함이 됐습니다. 5년 무재발생존률 90%, 5년 생존률 95%로 다 좋습니다. 그런데 5년 완료한 환자를 보면 91명 중에 46명 밖에 완료가 안됐습니다. 왜 그러느냐? 재발한 환자1명, 사망한 환자2명 있지만 많은 환자가 지쳤습니다. 5년씩이나 약 먹으려니까 환자가 ‘난 도저히 못 먹겠습니다.’ 하고 중지하거나 또는 오래 하다 보니까 부작용도 생겨서 실제 5년을 먹는다는 것은 쉬운 일이 아닙니다. 지금 3년 먹는 것도 사실은 쉬운 일이 아닌데 5년 먹는 것은 더더군다나 어렵습니다.

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그래서 3년 보다 더 먹는 것을 해야 되느냐? 여기에 대한 증거가 아직 없습니다. 그래서 외국에서 3년과 5년을 비교하는 임상연구가 지금 진행 중에 있으니까 그 결과는 한 번 보긴 봐야 되는데 아까 말한 것처럼 너무 지치고 부작용도 문제가 됩니다. 게다가 약을 복용하다 끊고 나서 재발한 경우 다시 글리벡을 복용하면 효과가 있습니다. 그러니까 생존 기간면에서 계속 장점이 있을지는 미지수입니다. 실제 이러한 임상 연구가 진행 중이니까 여기서 5년이 3년보다 낫다는 것이 증명이 되면 몰라도 지금 현재로서는 3년 치료 후에 관찰하는 것이 표준이라고 할 수 있겠습니다.

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그 다음에 고위험군이라고 정의가 되어 있으면 보험에서 인정해주면 다 이마티닙 치료를 해야 되는냐? 보험에서는 아직 포함이 안되어 있는게 우리가 이마티닙 치료가 유전자형에 따라서 다르다는 것을 알고 있죠. 어떤 유전자형은 하나도 안 듣는 유전자형이 있으니까 그런 경우에는 재발 방지용 이마티닙이 효과가 없겠죠. 대표적인 것으로 PDGFRA exon 18 D842V 돌연변이가 있으면 이마티닙이 듣지 않는다는 것을 알고 있습니다. 그 다음에 재발 방지용 치료에 대한 두 가지 연구에서 그 효과를 유전자형에 따라서 분석을 해봤더니

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표에 나온 것처럼 북미 연구에서 KIT exon 11번에 경우에는 글리벡을 쓰는 경우와 안 쓰는 경우에 대해서 무재발생존기간이 이렇게 많이 차이가 나는데, exon 9번의 경우에는 아까 오전에 강의 들으셨겠지만 전이가 있는 경우 400ml보다는 800ml가 더 나은 걸로 되어 있는데, 재발 방지용 치료에서는 800ml가 아닌 400ml가 표준이고, 400ml를 쓰는 것이 효과가 있는지 이 부분에 대해서 아직 정립이 안되어 있고 또 KIT exon 9번은 환자수가 굉장히 적습니다. 그래서 어쨌든 이 연구에서 보면 이 두 그래프가 글리벡을 쓴 것과 위약을 쓴 경우의 차이가 별로 없습니다. 그런데 환자 수도 적기 때문에 명확한 결론을 내리기는 어렵고, 유전자 돌연변이가 없는 우리가 흔히 얘기하는 와일드 타입 또는 야생형 이런 경우에는 두 커브가 역시 차이가 없습니다. 다시 말해서 글리벡 치료를 하는 것과 위약을 쓰는 것 사이에 차이는 별로 없습니다. 다행인 것은 exon11번에서는 위약을 쓴 경우에는 재발이 비교적 빠른데 비해서 와일드 타입의 경우에는 위약을 써도 재발이 생겨도 늦게 생기고 재발률이 낮은 그런 장점은 있습니다. 그 다음에 스칸디나비아 연구에서 보면 exon 11번에서는 이렇게 차이가 많이 납니다. 그러나 exon 9번의 경우에는 역시 별 차이가 없습니다. 이쪽(스칸디나비아 연구)은 고위험군이고 여기(북미 연구)는 고위험군만이 아니기 때문에 일반적으로 북미연구에서는 성적이 좋고 여기는 더 빨리 재발하는 것을 알 수 있습니다. 그래서 KIT exon 11번의 경우에는 재발의 위험은 높지만 글리벡을 쓰면 확실히 도움을 받는 것으로 되어 있고 KIT exon 9번의 경우에는 좀 드물기도 하고 그런데 400ml 보다는 800ml가 낫다고 되어 있는데 어쨌건 치료효과가 조금은 불분명합니다.

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여기는 그래도 좀 차이가 나는데 그에 비해서 돌연변이가 없는 경우에는 두 연구 모두 차이가 별로 없어서 효과가 불투명한 겁니다. 그래서 PDGFRA exon 18 D842V의 경우에는 이마티닙이 듣지 않으니까 우리가 권하지 않고 그 다음에 KIT exon 11번의 경우에 뚜렷하지만 다른 유형에서는 불분명하고 그래서 우리가 먼저 이마티닙 보조 요법을 시작하기 전에 유전자형을 꼭 검사해서 안 듣는 돌연변이면 보조 요법을 권하지 않고

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그 다음에 돌연변이가 없는 야생 와일드 타입이거나 KIT exon 9번이면 불확실하기 때문에 득실을 따져봐야 합니다. 부작용이 심한 경우 득보다 실이 더 많을 가능성이 있기 때문에 이런 경우는 일단 시작했다가도 중지한다든가 이렇게 하고 있습니다. 그러면 또 한가지 원발부위에 따라서 재발 방지용 글리벡 치료의 효과가 다르냐? 하는 것이 또 하나의 의문인데 원래

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위에 생긴 GIST가 예후가 좋고 소장에 생긴 경우는 나쁘다고 되어 있는데, 원발부위 상관없이 실제 고위험군으로 된 환자를 비교해보면 실제 위에 생기거나 소장에 생기거나 글리벡 보조요법의 효과차이가 없습니다. 그러니까 그렇게 아시면 되겠습니다.

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그 다음에 수술 전에 이마티닙 치료 하는 부분은 아까 류민희 선생님께서 이미 얘기를 했기때문에 이것은 생략하기로 하겠습니다. 감사합니다.

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