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전이성 GIST에 대한 표준요법

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GIST의 1차 치료로는 국소 GIST의 경우에는 수술이 가능한 경우에는 수술적 절제, 병이 이제 한 군데 밖에 없다고 하면 수술하는 것이 일반적입니다. 그렇지만 종양이 너무 크거나 떼내면 장기의 기능을 상실할 위험이 있는 경우에는 글리벡을(= 이마티닙) 먼저 사용해서 크기를 줄인 다음에 수술범위를 축소해서 수술을 하기도 합니다.

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전이성 GIST는 이마티닙을 처음부터 사용하는 것이 표준치료가 되겠습니다.

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이것은 이마티닙의 분자 구조를 그림으로 그린 것입니다.

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이마티닙의 표적은 GIST의 증식, 발병 기전과 관련된 KIT 및 PDGFR 수용체와 결합해서 그 작용을 억제하는데, 이 약제는 만성 골수성 백혈병의 병리 기전 Bcr/abl 변형에 의한 단백질도 억제를 합니다. 그래서 KIT 및 PDGFR 와 Bcr/abl 이 세가지 단백질을 억제하는 것으로 되어 있습니다. 따라서 이러한 유전자 변형을 특징으로 하는 만성 골수성 백혈병에도 현재 사용되고 있고, GIST는 이 두 가지 변형이 생길 수 있으니까 이 두 가지 단백질을 억제하는 글리벡이 GIST에도 사용되고 있습니다.

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아까 말씀 드린대로 GIST에서는 KIT 및 PDGFR 수용체 단백질이 변형이 돼서 이 스위치가 개폐가 안 되는 그냥 계속 연결되는 상황으로 변형이 된 것이죠. 그래서 계속 꼬마전구에 불이 들어오는 분열 증식 상황으로 바뀐 그런 상태인데 여기에 이마티닙은 어떤 역할을 하느냐?

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이렇게 망가진 스위치의 사이에 끼어 들어가서 예를 들어서 여기에 나무 막대기 같은 것을 하나 넣었다고 생각하시면 이 스위치가 연결되는 것을 차단할 수가 있겠죠. 이런 역할을 하는 것이 이마티닙이 되겠습니다. 그러면 회로가 연결이 안 되기 때문에 꼬마전구에 불이 꺼지는 상황 즉, 세포 분열이 중지된 상황이 됩니다. 이러면 종양이 자라지 않고 세포가 괴사가 되니까 치료가 되는 겁니다.

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2000년 이후에 이마티닙이 사용되기 시작했는데 이때 이후로 괄목할 만한 치료성적의 향상이 있었습니다.

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그래서 제가 이제부터 말씀 드릴 내용은, 표준용량 그리고 효과 판정을 어떻게 하느냐? 그리고 종양이 나빠지는 경우 용량 증가가 하나의 치료로서 적용될 수 있다는 것 그리고 국소 요법과의 병행, 글리벡 농도 측정 이런 것이 되겠습니다.

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이 반응판정을 보면 GIST의 반응판정은 상당히 경험이 있어야지 반응판정을 제대로 할 수가 있습니다. 저희가 이마티닙 약이 듣는지 안 듣는지를 보기 위해서는 주로 CT를 사용해서 판정을 하고 있습니다. CT에서는 음영이 조직의 단단한 정도에 따라서 이렇게 나눌 수가 있습니다. 제일 단단한 것은 뼈가 되겠죠? 그 다음으로 물, 지방, 공기 이런 순인데 이 음영의 정도를 보면 단단할수록 하얗게 보이게 되어 있습니다. 그리고 공기 때문에 폐를 보면 까맣게 나옵니다. 여기는 척추뼈인데 척추뼈는 하얗게 보이게 되죠. 이런 식으로 음영이 다르게 관찰이 됩니다.

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글리벡을 써서 종양이 괴사가 되는 경우, 괴사가 된다는 것은 다른 말로 표현하면 액화가 된다, 물컹해진다는 것이죠. 이렇게 물컹해지면 단단한 것일지라도 하얗게 나오니까, 여기에서 보면 GIST의 병변이 되겠는데 글리벡을 사용한 다음에는 이런 식으로 변합니다. 여러분들께서 보셔도 글리벡을 쓰고 난 다음, 이쪽 부분의 음영이 액화된 후에 물컹해진다는 것을 알 수 있으실 겁니다. 이렇게 되면 좀 더 까맣게 변하게 됩니다. 이것을 보고 저희가 치료효과가 있다고 판단을 하게 됩니다.

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이마티닙의 표준 용량은 400mg을 사용하는데, 서양의 대규모 비교 임상 연구에서 400mg과 800mg을 비교하였으나 전체 대상 환자에서는 용량에 따른 생존율 차이가 없었습니다. 그래서 400mg가 표준치료가 되었습니다. 그런데 효과는 두 가지가 같으면서 용량을 올리면 부작용이 더 증가합니다. 그래서 당연히 효과는 같으면서 부작용은 적게 생기는 400mg이 표준용량으로 선택이 되었습니다. 그러나 KIT Exon 9번에 돌연변이가 있는 경우 800mg을 사용한 경우에 종양이 진행하기까지의 기간이, 400mg사용하는 경우보다 우월하다는 것이 서양연구에서 관찰이 되었습니다. 그래서 서양에서는 Exon 9번에 돌연변이가 있는 경우 800mg을 사용하는 것이 현재 원칙으로 되어 있는데, 우리나라에서는 처음에 800mg을 사용하면 보험적용이 안됩니다. 그리고 저희가 처음부터 800mg을 해보면 환자분들이 못 견디시는 분들이 많이 있어서, 우리나라에서는 이것을 일률적으로 적용되게 할 수는 없고, 여기에 대해서 저희가 400mg에서 순차적으로 800mg까지 올리는 그런 연구를 진행한 바가 있습니다. 우리나라도 역시 KIT Exon 9번에 돌연변이가 있는 경우는 용량을 올려야 되지 않을까 싶은데, 아직 보험적용이라는 현실적인 문제도 있고 처음부터 800mg으로 올리면 부작용이 생기는 문제도 있기 때문에, 현재 우리나라에서는 400mg으로 시작을 하고 있습니다. 300mg미만의 용량은 일반적으로 추천되지 않는데

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이것에 대한 근거를 보면 여기서 600mg, 400mg, 350mg 이런 식으로 사용했을 때 농도측정을 해보면 여기에 있는 점선이 실험적으로 세포 수준에서 이마티닙이 듣는 그런 용량에 해당됩니다. 그런데 350mg이상 쓴 경우는 치료를 위한 혈중농도가 형성이 되는데, 그것보다 용량이 낮으면 치료용량보다 낮은 혈중농도를 보입니다. 그래서 웬만하면 300mg 이상은 사용하는 것이 좋겠다는 것이 일반적인 얘기가 되겠습니다. 물론 개인차이도 많이 있어서, 어떤 경우에는 200mg만 써도 농도가 상당히 높게 형성되는 그런 분들도 있고, 부작용이 아주 심한 경우에는 혈중농도를 측정해가면서 혈중농도가 충분하면 그에 따라서 용량을 낮춰보기도 합니다.

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이것은 하루에 400mg을 사용했던 예가 되겠습니다. 이 부위에 종양이 있었고 이마티닙을 사용하고 난 후에 이렇게 액화돼서 종양이 까맣게 변해버렸습니다. 이렇게 되면 사이즈에 큰 변동이 없어도 약 효과가 있다고 생각을 하는데 순차적으로 시간이 지나면서 종양의 크기가 줄어들기도 하였습니다.

08:25
전이성 GIST에서 이마티닙의 치료 기간을 보면 종양의 진행, 감내할 수 없는 심한 부작용 발생의 경우를 제외하면 지속적으로 투여하는 것을 원칙으로 하고 있습니다. 그 이유는 종양의 안정화 또는 반응 획득 후 투여를 중단하면 대부분의 경우 평균 수개월 내에 종양이 다시 커지게 되기 때문입니다. 그래서 가능하면 중단하지 않고 사용하는 것을 원칙으로 하고 있습니다.

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이것은 저희 병원에서 조사한 것으로 이마티닙 치료 후 끊는 경우와 지속 사용한 경우를 보면, 이마티닙을 지속 사용한 경우 무진행 생존율이 더 떨어지지 않는 반면에, 이마티닙을 중단한 군에서는 빠르게 몇 개월 내로 병이 진행되는 것을 관찰하였습니다. 그래서 이러한 데이터를 근거로 해서 전이성 GIST에서는 이마티닙을 지속 사용을 하고 있습니다.

09:28
효과 판정은 일반적인 다른 암과는 다른데, 다른 암은 크기만으로 판정을 합니다. 크기가 커지면 종양이 나빠졌다고 판단해서 약을 바꾸는 것이고 크기가 작아지면 계속 쓰는 겁니다. 이런 식으로 판단을 하는데 GIST에서는 크기만으로 판단을 하지 않습니다. 크기가 커져도 괴사돼서 액화되는 경우에는 오히려 일시적으로 크기가 커지는 경우가 있습니다. 이런 경우는 치료효과가 있는 것으로 판단을 하고 있으며 이것은 실제 종양이 줄어든 경우와 유사한 치료 효과가 있는 것으로 증명이 되었습니다. 그래서 GIST에서는 크기만으로 판단하지 않고 크기와 농도로 판단을 한다고 생각 하시면 되겠습니다. 판단 과정이 쉽지 않기 때문에 상당한 경험이 있어야 제대로 된 판단을 할 수 있습니다. 그 다음 새로운 병변이 발생하는 경우, 새로운 병변이 발생하면 다른 암에서는 병이 나빠진 것으로 판단을 합니다. 그래서 약을 바꾸는 기준에 해당되는데 GIST에서는 괴사된 새로운 병변은 병이 나빠지지 않았을 가능성에 대해서 반드시 생각을 해야 됩니다. 새로운 병변이 생겼어도 괴사된 채로 발견이 됐다 그러면 글리벡이 효과가 있다고 판단을 합니다. 이런 것이 다른 암종과 효과판정을 달리하는 측면이 되겠습니다.

10:55
예를 보여 드리면 여기에 GIST종양이 있었는데 약을 써도 계속 커졌습니다. 그렇지만 내부를 들여다보면 아까 말씀 드린 대로 까맣게 변한 것은 약 효과가 있는 부분인데, 여기도 괴사의 크기는 커졌지만 괴사가 돼서 액화돼서 단지 크기가 커졌을 뿐이다. 이렇게 판단해 볼 수가 있는데 이것을 좀 더 확실히 확인하기 위해서 PET 촬영을 했습니다.

11:29
이게 외부 병원 자료라서 색깔이 좀 다른데, 여기서 빨갛게 된 부분이 종양이 활성화된 부분인데종양이 커졌을 때 저희가 재촬영을 해보니까 활성화된 부분이 없었습니다. 밝게 보이는 부분이 없고 까맣게 죽어있거든요. 그래서 병변은 커졌지만 이마티닙 약제가 효과가 있다고 판단하는 전형적인 예가 되겠습니다. 그래서 이분은 계속 글리벡을 사용하고 있는 중입니다.

12:03
또 다른 예는 종양 덩어리가 있는 간입니다. 이 GIST 종양덩어리가 글리벡을 사용한 후에 까맣게 변하면서 약이 듣고 있는 상태이고 크기도 또한 좀 줄었습니다. 그런데 여기 보시면 간의 다른 부위에 이렇게 까맣게 새로운 병변이 생겼습니다. 처음에 글리벡 쓰기 전에는 보이지 않던 병변인데 여기에 새로 생겼습니다. 이게 다른 암종이라면 약을 바꿔야 되는 기준에 들어갑니다. 그런데 GIST에서는 일단 이렇게 까맣게 괴사가 되면 약이 듣고 있다고 판단을 하는데, 문제는 이것이 왜 생겼느냐 하는 것이죠. 그것에 대한 이유는 처음에 이쪽에 작은 병변들이 존재하고 있었는데 간과 음영이 구분이 안될 정도로 비슷했다가 약을 쓰고 괴사가 되면서 음영이 대비가 될 적에 까만 작은 병변들이 새로 생긴 것처럼 보였다 이렇게 판단하고 있습니다. 이 분의 경우는 약을 계속 쓰면 새로 생긴 작은 병변들도 없어지기도 합니다. 그래서 약을 끊지 않고 계속 써서 효과를 볼 수 있었던 상황이 되겠습니다.

13:27
그래서 여기까지는 글리벡 400mg을 쓰는 표준치료에 대한 말씀을 드렸고, 이렇게 투약해도 종양이 나빠지는 경우에는 다음 세 가지의 선택을 할 수가 있습니다. 첫 번째, 이마티닙 용량을 두 배로 증량하는 것입니다. 이마티닙을 사용하다가 증량을 하는 경우는 처음부터 800mg을 사용하는 경우에 비해서는 나름 이마티닙 약제에 대한 적응이 된 것이기 때문에 800mg으로 증량을 해도 부작용이 많이 생기지 않습니다. 그래서 이 단계에서는 안전하게 800mg으로 올릴 수가 있게 되겠고, 이 경우에는 1/3의 환자에서 종양이 조절돼서 약제의 도움을 받았다고 할 수가 있겠습니다. 두 번째, 수텐으로 변경할 수도 있습니다. 대개는 순서가 이마티닙을 증량을 하고 그래도 안되면 수텐으로 변경을 하는 식으로 진행을 합니다. 세 번째, 국소 진행의 경우, 병변이 여러 개가 있는데 한 군데만 증가하고 있는 국소 진행의 경우에는, 다른 부분은 이마티닙이 들으니까 이마티닙을 계속 유지하고, 진행된 부분만 수술적으로 제거하는 치료법을 적용하게 됩니다.

14:44
국소 치료와 병용하는 경우를 말씀 드리면 이마티닙으로 종양이 조절되는 경우, 이마티닙만 사용하다 보면 몇 년이 지나면 언젠가는 내성이 생기게 됩니다. 그런데 종양을 제거하면 내성이 생길만한 근거 병변을 없애버리는 것이기 때문에 내성을 미연에 방지해서 종양이 진행하기까지의 시간을 더 많이 연장할 수 있다는 개념이 되겠습니다. 그 다음 일부 종양 병변만 진행하는 경우에는 진행하는 병변을 수술적으로 제거하고 나머지 약이 잘 듣는 부분은 글리벡을 계속 사용해서 억제를 하는 전략이 있습니다. 다음으로는 처음부터 병변이 하나밖에 없고 국소 GIST이기는 한데, 종양이 크거나 절제했을 때 장기의 기능에 심대한 영향을 주는 경우, 이런 경우에는 글리벡을 먼저 써서 크기를 줄여놓은 다음에 축소 수술을 하면 장기기능을 보존할 수 있기 때문에, 이런 상황에는 글리벡을 먼저 쓰고 추후에 수술하는 방법을 적용해 볼 수 있겠습니다.

16:12
저희가 수술하고 나서 이마티닙을 병용했을 때 어떤 영향을 미치는지 조사를 해보니까, 전이성 GIST에서 이마티닙으로 종양이 조절된 상태에서 이마티닙 치료 후 종양을 제거했더니 이런 식으로 성적 차이가 많이 나는 것으로 관찰이 되었습니다.

16:43
물론 환자분의 상황에 따라서 어떤 분은 수술을 하고 어떤 분은 수술을 못 받는다는 통계적으로 처음부터 영향을 받는 부분이 있기 때문에, 이러한 단순 비교가 통계적인 분석에는 맞지 않는데, 저희가 통계적인 보정을 해가면서 결과를 얻은 것이, 이마티닙 후에 종양을 제거하는 것이 생존기간을 연장시킨다는 것을 확인했습니다. 그래서 이마티닙 치료로 암이 조절되는 상태에서는 남아있는 병변의 수술적 제거가 도움이 될 수 있습니다.

17:2
그렇지만 전이성 GIST에서 이마티닙 사용 전에 먼저 종양을 제거하는 경우에는 성적차이가 별로 안 납니다. 차이가 별로 없는 것을 볼 수 있습니다. 이것으로 이마티닙 치료 전에 종양을 먼저 제거하는 것은 전이성 GIST에서는 암의 진행 지연 및 생존율 증가 측면에서 도움이 안 된다는 것을 데이터로 알 수 있습니다. 그래서 전이성 GIST에서는 이마티닙을 먼저 쓴다. 이마티닙을 먼저 쓰고 조절된 종양을 수술로 제거를 하는게 도움이 된다고 요약해서 말씀 드릴 수가 있겠습니다.

18:06
그리고 국소 치료와의 병용 예로 일부 병변이 나빠지는 경우가 해당될 수 있겠는데, 여기 간에 종양 덩어리가 여러 개 있었습니다. 그리고 이마티닙을 사용하고 나서 반복적으로 보여 드린대로 종양이 괴사돼서 까맣게 변했습니다. 사이즈 변동은 크게 없지만 괴사가 됐기 때문에 약은 듣는 상황이었는데, 반대로 까맣게 액화된 병변 중에 다시 하얗고 단단하게 보이는 병변이 조그맣게 생기기 시작했습니다. 그래서 이 당시에는 조금 더 지켜보고 치료방침을 결정하자고 했는데, 이마티닙을 계속 쓰다 보니까 작은 병변이 다시 이렇게 커졌습니다. 그러니까 이 단단한 병변은 이마티닙이 효과가 없는 것이죠. 이마티닙을 계속 썼을 때 다른 병변은 까맣게 액화가 돼서 계속 약이 듣는 반면에 이것은 이렇게 조그맣던 것이 다시 커지기 시작한 겁니다. 그래서 이러한 부분을 PET로 보니까 나머지 부분은 괜찮은데 CT에서 이 단단한 부분만 활성화 된 것이 관찰되었습니다. 종양이 다시 살아나기 시작했다고 판단을 하고 이 부분만 제거를 했습니다. 왜냐하면 병변을 다 제거를 하면 간이 얼마 남지 않아서 그 자체로도 문제가 될 수 있기 때문에 자라나는 부위만 제거를 했습니다.

19:49
그리고 상당히 오랜 기간 다른 부분은 괴사가 돼서 액화가 된 채로 이마티닙이 잘 들었습니다. 국소적으로 증가하는 부분은 수술로 제거를 하고 나머지는 이마티닙 약제로 억제를 하는 전략을 적용해 볼 수 있다는 예가 되겠습니다.

20:12
국소 치료 병용의 예를 또 말씀 드리면, 수술을 하는 경우 수술범위가 상당히 커지는 경우 또 장기 기능을 상실하는 경우가 되겠는데, 직장 GIST은 항문하고 가깝기 때문에 수술 외에 다른 방법이 없었을 때는 과거에는 항문까지 다 절제하는 수술을 했습니다. 그런데 이제 이마티닙이 나오고 나서 먼저 약을 써서 종양을 줄이면 항문을 살릴 수 있는 수술을 할 수가 있습니다. 십이지장 GIST의 경우 십이지장이 수술범위가 되면 상당히 커질 수가 있는데, 이마티닙을 먼저 써서 축소수술을 하게 되면 수술범위가 상당히 줄어서 췌장과 십이지장을 보존하는 그런 수술을 해볼 수 있습니다. 그리고 위에 큰 GIST이 있는 경우는 병변의 위치에 따라서 위전절제술, 위를 다 떼내야 하는 경우도 있는데 위가 있고 없고는 삶의 질에 큰 영향을 미치기 때문에 이마티닙을 먼저 써서 종양을 축소해서 그냥 종양만 떼내는 수술을 할 수가 있습니다. 그래서 이러한 세 가지 경우가 이마티닙을 먼저 쓴 후에 수술을 적용하는 예들이 되겠습니다.

21:32
실제 환자의 예를 보여 드리면 이것은 직장입니다. 이게 다리뼈고 허벅지와 연결되는 고관절에 해당이 됩니다. 직장에 GIST이 있는데 이마티닙이 나오기 전에는 이런 환자분의 경우는 항문까지 다 절제를 해야 했습니다. 그러면 장루 주머니를 차고 생활을 하셔야 하고 굉장히 불편합니다. 그런데 이마티닙을 써서 종양을 줄인 다음에 항문을 보존하는 수술을 했습니다. 그러면 이분은 장루가 아닌 항문을 통해 변을 볼 수 있기 때문에 삶의 질이 확실히 다르다고 할 수 있겠습니다.

22:13
이마티닙 농도 측정은, 이마티닙 농도가 일정 수준 이상이어야 좀 더 좋은 치료 효과가 기대되는 것은 당연하고 이마티닙을 사용하다가 심한 부작용이 나타나는 분들이 없잖아 계시는데 이마티닙 농도 측정으로 효과적인 농도를 유지하면서 충분히 농도가 높다고 하면, 치료수준의 이마티닙을 유지하면서 용량을 감량해 볼 수가 있겠습니다. 그렇지 않고 농도 수치를 모르고 부작용만 보면서 감량을 하게 되면, 치료 농도에 도달했는지 안 했는지 염려를 할 수가 있기 때문에, 농도가 충분하다고 하면 안전하게 치료효과를 유지하면서 글리벡 용량을 조절할 수 있습니다.

23:17
여기에 보면 치료농도에 따라서 치료 성적이 달라질 수 있다는 겁니다. 그래서 혈중농도를 측정하는데 혈중농도가 낮으신 분들은 다른 분들에 비해서 치료성적이 안 좋습니다. 그래서 가능하면 치료농도를 유지할 정도로 약의 용량을 유지해야 된다는 겁니다.

23:38
이마티닙 사용에 따른 부작용은 오후에 전문 간호사님께서 따로 설명 해주실 겁니다.

23:46
요약하자면 전이성 GIST의 1차 표준요법은 표적 치료제인 이마티닙이 되겠고 이마티닙은 전이성 GIST 환자의 약 85%에서 암의 크기를 줄이거나 암의 진행을 억제하는 효과가 있습니다. 그리고 전이성 GIST에서 암의 진행을 억제하고 심한 부작용이 발생하지 않는 한 가능한 지속적으로 투여하는 것이 권장됩니다. 표준 용량 400mg에서 내성이 발생하는 경우 800mg까지 용량을 증가시켰을 때 일부 1/3 환자에서 다시 효과를 보이고, 전이성 GIST에서 필요 시 국소 치료와 병용하여 치료 효과를 극대화 할 수 있겠습니다. 심한 부작용 발생 시 이마티닙 혈중 농도 측정이 용량 결정에 도움이 될 수 있다 이렇게 요약 할 수 있겠습니다. 제 강의는 여기까지 입니다. 감사합니다.

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