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부인암의 최신 치료방법 : 면역항암제

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제가 발표할 내용은 면역 치료와 관련된 것입니다. 내용이 최근에 많이 알게 된 것들도 많이 있고 최근까지 아직 정립되지 않은 부분들이 많아서 의사들도 잘 모릅니다. 많이 복잡하고 그래서 개념적인 것만 앞에 간단하게 하고 뒤쪽에 이제 실제로 궁금해 하시는 것들, 내가 이게 적응증이 되는지? 내가 쓸 수 있는 약이 뭐가 있는지? 임상실험이 뭐가 있는지 위주는 맨 마지막에 슬라이드 3~4장에 안에 넣어놨기 때문에 앞부분은 개념적인 강의라고 생각하고 편하게 들어주셨으면 좋겠습니다.

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시대별 암 치료를 보면 저희가 이제 처음에 수술만 했다가 그 다음에 방사선이 개발 됐고, 화학요법은 1940년대 후반이라고 적혀 있지만 실제적으로 저희가 제일 많이 쓰고 있는 것은 파크릴탁셀과 카보플라틴인데 파크릴탁셀이 완전히 나온 것이 1990년도입니다. 그래서 실제적으로 효율이 높은 암 치료는 1990년도 이후에 시작됐다고 생각하시면 되고, 표적항암제 요법은 2000년대, 면역 치료제는 2010년대에 새로 들어왔다고 되어 있는데 사실 어떤 치료가 무언가 실제적인 치료 안에 들어가려면 적어도 15년에서 20년 이상 연구가 지속 돼서 하나가 결과물이 나와야 이렇게 진행이 될 수 있다고 생각하시면 되겠습니다.

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세포독성 항암제, 우리가 일반적으로 항암요법이라고 하는 것은 미사일을 쏘는 겁니다. 막 쏴서 정상세포도 죽이고 암세포도 죽이는 겁니다. 그래서 일단 뭔가 새로 자라는 세포는 이제 못 자라게 하려고 억누르고 부수고 이렇게 됩니다. 그래서 부작용도 많이 있습니다. 골수에서 적혈구를 생산하거나 혈소판, 백혈구를 끊임 없이 계속 생산해 줘야 하는데 그것을 자꾸 못하게 막거나 문제를 일으켜서, 우리가 골수 억제가 일어나고 빈혈이 생기고 면역력이 떨어져서 주사도 맞고 수혈도 하고 합니다. 그런 부작용이 같이 있는 치료법입니다. 표적 항암제는 이제 암 세포의 매우 특징적인 표적을 딱 보고 골라서 공격을 하는 겁니다. 그래서 너무너무 좋을 것 같은데 암세포들이 가끔 이 표적을 바꿉니다. 모자를 쓰기도 하고 아닌 척 하기도 하고 아니면 들어와서 딱 치려고 하면 방패도 세웁니다. 그래서 사실은 표적 항암제가 너무너무 좋을 것 같은데 실제로 표적을 삼을 만한 것이 몇 개 안되고, 표적을 잡아서 딱 찌르기 시작하면 이것에 대해 저항성을 갖고 표적을 바꾸기 때문에 아직은 넘어야 할 단계가 많습니다. 면역항암제, 이것이 어떤 것이냐에 대해서 얘기를 할건데

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기존 항암제 치료는 일반적으로 환자분들이 생각하기에 암 덩어리 하나가 있으면 그 안에 세포가 다 똑같은 암 덩어리, 암세포일 것 같죠. 그래서 왼쪽처럼 구슬을 돌리면 다 하얀색만 나올 것 같죠. 그래서 하얀색 치료하는 약을 딱 쓰면 다 치료되고 없어질 것 같죠. 그런데 암 덩어리 하나에 보면 세포가 빨간색, 파란색, 녹색 이런 암세포가 같이 섞여서 암 덩어리 하나를 이룹니다. 그래서 항암제를 쓰면 만약에 빨간색, 파란색이 잘 들었다고 했을 때 녹색은 이 약이 안 듣습니다. 녹색은 좀 가만히 있으면서 자다가 일, 이 년 뒤에 다시 증식을 하기 시작합니다. 그래서 재발이라는 것이 생기는 겁니다. 그래서 수술의 의미가 필요한 것이고 아직까지는 치료에 한계가 있습니다. 면역치료는 뭐가 좋냐고 하면

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화면에 나와 있는 두 분은 면역치료의 기틀을 세우신 분입니다. 일반적으로 우리 몸 안에는 T세포라는 어떤 나쁜 바이러스나 암세포를 잡아먹고 공격하는 세포가 있는데 그것을 이제 암세포가 어떻게 막고 흘려 보내는지 기전을 연구하신분들이 2018년도에 노벨 의학상을 받으셨습니다. 2018년 노벨 의학상을 받았다는 것은 면역치료가 지금 가장 핫하다는 반증으로 생각하시면 됩니다. 오른쪽 사진은 미국의 카터 전 미국 대통령으로 피부암 같은 흑색종이 진단되셨는데 다른 것으로 치료가 안되다가 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이라고 하는 면역세포치료를 하고 거의 완치 판정 직전에 있습니다. 거의 건강하게 되셨습니다. 면역치료라고 하는 것은 체내 면역세포들의 특성을 이용해서 환자의 몸이 암세포와 맞서 알아서 싸울 수 있도록 면역반응을 강화시키는 치료법을 통칭합니다. 그렇게 아시면 되고 종류는

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이렇습니다. 항암백신이라고 하면 암만 가지고 있는 항원을 환자한테 소량 투여해서 어떤 세포를 죽이고 공격해야 되는지 미리 경고를 해주는 겁니다. 전단지를 뿌리는 것이라고 생각하시면 됩니다. 면역관문억제제라고 하는 것은 T세포라고 우리 몸에 공격세포가 있는데

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이 면역세포가 암세포를 인지해서 공격하려고 하면 암세포가 이에 맞서서 그만하라는 방어 단백질을 생성하고 면역세포의 면역반응이 저하됩니다. 왜냐하면 우리 몸의 면역반응이라는 것이 너무 지나치면 열이 나고 몸살도 나는 등의 부작용들이 있어서 면역반응이 어느 정도 지나치다고 여겨지면 이것을 그만두게 만들려고 하는 면역억제반응이라는 것이 있습니다. 그런데 암세포가 이런 것을 흉내 내서 방어 단백질을 생성하면 면역 반응이 멈춰지게 되는데 면역관문억제제라는 것은 이것을 막아버리는 겁니다. 양쪽 어느 쪽이든지 막아 버려서 아예 두 쪽이 결합을 못하게 해서 면역세포가 공격을 계속 할 수 있도록 만드는 치료방법입니다.

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지금 약물로 나온 것은 대부분 면역관문억제제라고 생각하시면 됩니다. 입양세포이식은 입양을 한 세포를 이식 해 주는 겁니다. 그래서 체내의 면역세포를 꺼내서 증식 시켜서 다시 주입하든지 아니면 세포를 꺼내서 암만 잘 인식할 수 있게 변형시켜서 다시 넣어 주는 겁니다.

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사이토카인은 전반적인 면역체계를 강화시키는 것으로 좋기는 한데 암만 공격하게 되어 있는 것은 아닌 비특이적입니다.

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입양세포는 암조직에서 면역세포를 분리합니다. 그래서 이 면역세포 중에 암을 인식할 수 있는 면역세포만 따로 고릅니다. 예를 들어 찾아봤더니 녹색의 면역세포가 암세포를 인식할 수 있구나 라고 한다면 녹색만 증식시켜서 다시 주입시켜주는 과정이라고 생각하시면 됩니다.

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암 덩어리가 항암 치료에 의해서 깨지거나 아니면 너무 증식을 과도하게 하면서 항원이라는 것을 만드는데 이 항원을 항원표지세포라고 하는 것을 덕지덕지 붙여서 이런 세포를 공격해야 된다고 여기저기 알리게 됩니다. 그러면 자고 있던 T세포가 어떤 세포를 공격해야 되는지 알아서 활성화되고 공격해서 치료가 되는 원리라고 생각을 하시면 됩니다.

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면역관문억제제는 임핀지, 키트루다, 옵디보, 티센트릭 이런 약들이 있습니다. 다 외우실 필요는 없고 아직까지 난소암쪽 또는 자궁내막암쪽에서 이제 치료할 수 있는 것은 키트루다와 옵디보인데 뒤에서 다시 한 번 설명 드리겠습니다.

08:15
면역항암제는 일반항암제나 표적치료제와 어떤 효과적인 차이가 있느냐에 관한 최근의 연구인데 자세하게 설명 드리기에는 좀 복잡할 것 같고, 최근 하와이쪽에서 저희 암 학회가 열렸는데 거기에서 피를 뽑아서 이런 수지상세포, 아까 면역항암항원을 제시하는 세포를 성숙시켜 가지고 다시 집어 넣어주는 이런 입양세포이식에 대한 연구를 했는데 무진행생존기간, 그러니까 재발 안 하는 기간은 1개월 정도로

08:50
별 차이가 안 납니다. 하지만 한 번 약이 들으면 효과가 없는 환자보다 생존기간이 1년 이상 차이가 납니다. 그래서 이게 쓸만한 연구라는 것이 최근에 좀 더 확실하게 입증이 됐습니다. 그래서 부인암쪽 연구 하신 분들도 조금 많이 놀랄 결과라고 생각할 수 있습니다.

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일반적으로 치료를 안 하면 점점 나빠지는데, 표적치료 같은 것을 하면 처음에는 엄청 효과가 좋아요. 그런데 아까 말씀 드렸지만 표적도 바꾸고 방패도 세우고 모자도 쓰면서 위장을 하면 점점 저항성이 생기면서 치료효과가 다시 떨어집니다. 면역항암제는 반대로 처음에 효과가 있는 사람은 5~10%밖에 안됩니다. 100명의 환자가 있으면 약이 잘 듣는 환자는 5~10명 밖에 없는데 우리가 어렸을 때 백신 주사 같은 것 맞잖아요. 그렇게 생각하시면 그 면역이 10~20년은 가는 것처럼 한 번 약이 들은 사람들은 그 효과가 오래 지속됩니다. 그래서 훨씬 긴 생존기간을 보이십니다. 잘 듣는 환자에 속하면 훨씬 오래 이득을 볼 수 있습니다. 이런 차이가 있다고 아시면 됩니다.

10:02
여기 보시면 굉장히 알록달록하고 복잡한 것처럼 암 덩어리 안에도 여러 가지 세포들이 있고, 혈관들이 있고, 섬유질로 인해서 안에 면역세포들이 못 들어가게 막혀 있는 경우도 있습니다. 안에 있는 여러 가지 세포들이 서로 막 상호작용을 해서 면역을 억제시키는 경우도 많이 있고 그래서 이런 것들이 다 잘 갖추어져 있는 상태여야지 면역치료가 잘 듣습니다. 이런 환자들이 5~10%밖에 없다는 것이 조금 아쉽습니다.

10:40
시커먼 점이 많은 것은 면역세포들이 종양 안에 침투를 많이 했다고 생각을 하시면 됩니다. 이렇게 되면 이런 환자들은 아예 세포반응이 없는 경우입니다. 암이 들어와 있어도 세포가 공격을 안 하는 겁니다. 여기는 공격하려고 왔는데 암세포가 섬유질방패를 세워서 안으로 못 들어가고 주변에만 있는 겁니다. 그래서 세포 형태에 따라서도 잘 침투가 되면 이런 환자들은 훨씬 예후가 좋은데, 침투가 되지 못하면 예후가 좋지 않습니다. 그래서 이런 것을 뚫기 위한 저희들의 노력이 향후 좀 더 필요할 것 같습니다.

11:18
대신 독성 같은 것도 있습니다. 생각보다 면역항암제의 독성이 꽤 자주 있고, 있을 때는 심각할 경우가 있어서 저희 연구자들도 조심해서 봐야 되는 부분도 있습니다. 열이 난다든지, 간수치가 올라간다든지, 신장기능이상, 근육통, 심한 경우에 폐렴이나 신경독성 같은 것이 있을 수 있습니다. 그래서 심한 부작용 발생 빈도가 꽤 높기 때문에 34%, 14% 그래서 요새는 이거보단 이쪽 약을 많이 쓰고 14%라고 했지만 어쨌든 조금 심하게 나타날 수 있기 때문에 의사들도 쓸 때는 조심해서 본다고 생각하시면 되겠습니다.

12:05
이제부터 3~4장 안에 중요하고, 궁금해 하실 만한 내용을 많이 넣어놨습니다. 국내 면역치료제의 종류는 아직까지는 간세포암에서만 쓰는 녹십자셀의 이뮨셀-LC가 있고 신세포암에 쓰는 크레아젠의 크레아박스알씨씨, 사실은 아직 자궁내막암이나 난소암, 자궁경부암쪽에 적용 가능한 약제가 없습니다. 그래서 아직까지는 국내에서 이런 면역치료제에 대한 연구가 좀 더 필요한 상황입니다. 여기에 이것을 넣은 이유가 아직 임상시험 중인데 2014년도부터 간암환자 60명을 대상으로 NK세포 치료제의 임상 2상을 아직까지 진행 중입니다. 5년 이상 임상치료를 해야지 적어도 결과가 나오는건데 사실 카페 같은 곳에 보면 환자분들도 많이 물어보고 실제로도 많이 맞으러 가신다고 알고 있는데, NK세포 치료하러 일본에 가신 분들이 꽤 많습니다. 그래서 네이버로도 찾아보고 NK세포 치료하는 홈페이지도 들어가 보고 팜플렛도 구해서 봤는데 사실 좀 안타까운 부분이 많이 있습니다. 연구를 이렇게 해서 임상 하나, 1상, 2상, 3상 연구 중에 이 상 하나를 넘기려고 하면 회사에서 몇 십 억 아니면 백 억 넘게 투자를 해서 환자 안정성도 보고 꾸준하게 치료할 만한 효과도 보고 이렇게 해서 여러 가지 데이터를 구해서 환자한테 안전한 방향으로 가는건데 전세계에서 지금 NK세포 치료 받을 수 있는 나라는 일본밖에 없습니다. 그런데 결과가 뭔가 뚜렷하게 국제 논문지에 나와 있는 연구는 없습니다. 가격도 찾아봤더니 한 번 오시는데 브로커 껴서 600만원 나간다고 합니다. 싸게 하면 나는 300만원에 갔다 왔다고 자랑하시고 사진도 올리시고 그러셨는데 그 연구실이나 그런 것을 봤더니 너무 마음이 아픕니다. 사실 아직 그쪽에 대한 안정성이나 이런 것들이 전혀 확립되지 않은 또 연구소 같은 것도 이제 어떤 시설이나 이런 규모를 봤을 때 전혀 뭔가 마음이 놓이지 않는 그런 환경에서 이제 약간 실험 대상처럼 받으시는 것일 수도 있어서 그런 것들이 결과가 나온 다음에 받으시면 좋겠고, 물론 심적으로는 이런저런 치료를 다 했는데 효과가 없어서 이제 다른 치료 받으면서 같이 받고 싶은 마음은 이해하지만, 아직까지는 결과가 많이 부족하다는 것을 알아주셨으면 좋겠습니다.

14:45
면역관문억제제의 현재 보험적용 기준이 제일 중요한 부분인데 키트루다, 펨브롤리주맙이라는 것은 3주 간격으로 쓰고 있는데 약값이 580만원 정도 합니다. 그 중에 230만원 정도 나중에 다시 보상해서 드리는 시스템이 있기는 한데, 일단 580만원을 내시고, 치료 받으시고, 나중에 다시 재입금 되는 형태로 되어 있습니다. 자궁경부암은 재발성 편평상피세포암일 경우 2차 이상에서 무조건 되고, 대신에 편평상피세포암이 아닐 경우에는 PD-L1양성 또는 CPS 1 이상 이런 복잡한 조건이 필요합니다. 난소암에서도 PD-L1양성인 재발성 난소암 3차 이상에서, 고형암의 경우에 자궁내막암이죠? 이런 경우에는 이런 검사들을 통해서 검사 결과가 나온 환자들만 재발성으로 2차 이상인 경우에 쓸 수가 있습니다. 그래서 아직까지 모든 환자들한테 적용할 수 있는 것은 아니고 세포 조직검사라든지 혈액검사를 통해서 이런 특성이 있는 분들에 한해서만 아직까지 보험이 되고 있고, 이제 보험이 국가에서 5%만 받고 이렇게 하는 보험 안에 있는 것이 아니라 아직까지 100 대 100으로 환자분 전액 본인 부담하에 치료를 하고 있다 이렇게 알고 계시면 되겠습니다. 옵디보의 경우에도 난소암은 재발성, 전이성 난소암에서 3차 이상, 대신 옵디보의 경우에는 조건은 없고 재발성, 전이성이면 됩니다. 재발된 환자분들한테는 3차 이상에서 쓸 수 있는 것으로 되어 있습니다.

16:31
본원에서 참여 가능한 면역항암제를 포함하는 임상시험 종류입니다. 난소암이 3개, 자궁내막암 1개, 자궁경부암 4개, 입양세포이식도 1개 있고, 올해 내로 재발성 전이성 난소암 환자에서 자가 수지상 세포 항암면역세포치료제 이런 것을 제1상, 단일 기관, 저희 병원에서만 할 거고 공개 임상시험 수행 예정이 있습니다. 그래서 이런 임상 시험수행에 들어가기 위해서 전임상시험, 쥐나 돼지나 이런 동물들 실험을 적어도 3년~5년 이상하고 독성 평가도 하고 효과 평가도 하고 식약처도 통과해야 되고 여러 가지를 다 통과해서 이제 막 1상을 들어가는 단계입니다. 그래서 저희가 이렇게 많은 노력을 하고 있고 환자분들을 위해서 저희도 저희 기관과 파미셀이라는 국내 기관, 이제 국내에서도 이런 면역치료제의 범위를 넓히기 위해서 많은 노력을 하고 있다는 것을 알아주셨으면 좋겠습니다.

17:27
아까 표적 치료제는 이렇게 떨어지고 면역치료제는 효과가 있는 분들이 적지만 좀 오래 간다고 했는데, 이런 것들을 결합해서 잘 맞는 조합을 짜서 하다 보면 저희가 언젠가 이렇게 많은 분들에게 좀 더 좋은 효과를 이룰 수 있지 않을까 하는 생각을 합니다. 수술이나 방사선 치료, 항암치료뿐만 아니라 이제 표적치료제도 실제적으로 많이 쓰고 있습니다. 환자분들한테 실제로 지금 많이 보험이 되고 적용이 돼서 쓰고 있습니다. 이제 거기다가 면역치료제를 좀 더 환자분들한테 도움을 줄 수 있는 무기로서 사용할 수 있으면 좋겠다는 생각을 합니다.

18:07
맺음말로서 아까 설명 드린

18:11
면역치료가 무엇인지, 종류가 어떤지, 한 번 반응한 환자는 효과가 길게 가지만 아직까지 반응률이 5~10%밖에 안되고, 혈액암에서는 많은 연구 논문들이 있고 효과가 좋은 걸로 되어 있지만 아직까지 고형암에서는 효과가 좀 적고 비용이 많이 비쌉니다. 부작용이 심하게 나타날 수 있어서 비용이 비싸고 부작용이 심하게 나타날 때는 오히려 잘 고안된 임상 연구에 참여하시면 비용 부담도 없고 부작용에 생길 것에 대비하여 많이 모니터링 하기 때문에 훨씬 좋은 대안이 될 수 있다는 점을 말씀 드립니다. 경청해 주셔서 감사합니다.

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