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정의

만성 골수성 백혈병은 골수구계 세포가 백혈구를 만드는 과정에서 생긴 악성 혈액질환입니다. 환자의 90% 이상에서 필라델피아 염색체가 출현되는 특징적인 유전자의 이상으로 혈액세포가 과다 증식하여 백혈구와 혈소판 등이 증가하며, 만성적인 경과를 보이는 혈액암입니다.

2002년 한국중앙암등록사업본부 보고서에 따르면 국내의 조혈계암의 발생빈도는 2.6%로 전체 암 중 8위를 차지하고, 그 중 만성 골수성 백혈병은 20% 정도로 해마다 약 500명가량의 환자가 새로 발생하는 것으로 추정되고 있습니다. 만성 골수성 백혈병은 천천히 진행되지만 치료하지 않으면 점차 진행되어 급성 백혈병으로 진행됩니다.

 

만성 골수성 백혈병의 예시

원인

대부분 만성 골수성 백혈병은 9번 염색체와 22번 염색체의 일부 유전자가 절단된 후 서로 자리바꿈을 하면서 특징적인 필라델피아 염색체 유전자의 부산물인 bcr-abl 단백이 나타납니다. 이 bcr-abl 단백은 타이로신 카이네이즈(tyrosine kinase)라는 효소의 활성화를 통해 발암 단백질을 합성하고, 골수구 전구세포들의 사멸(아포토시스, apoptosis)을 억제하여 암세포의 성장이 이루어지고 혈액암이 발병하게 됩니다.

그러나 이러한 분자생물학적 발병 기전은 잘 알려져 있지만, 질병의 진행과 급성기로의 전환(blast crisis)에 대한 세포 유전학적 변화 원인은 알려진 것이 거의 없습니다. 일부 고단위 방사선에 노출된 경우 발병 빈도가 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 연령이 증가할수록 만성 골수성 백혈병의 위험도는 증가합니다. 발생 빈도와 가족력 간에는 상관관계가 없습니다.    

증상

만성 골수성 백혈병은 질환의 초기에는 증상이 뚜렷하지 않아 진단하기 어려운 질병입니다. 대부분 일상적인 신체검사나 혈액검사에서 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 특징적으로 비장이 커져 있는 경우가 많으며, 간비대를 보입니다. 일부 환자는 피로, 체중감소, 소화불량, 비장종대로 병원을 찾게 되어 진단받기도 합니다. 병기에 따른 증상은 다음과 같습니다.   
      
- 만성기의 증상: 피로, 체중 감소, 식욕부진, 복부팽만, 조기포만감, 발한, 비장비대, 간비대 등이 나타납니다.
- 가속기의 증상: 빈혈과 필라델피아 염색체 외에 부가적인 염색체 이상이 발견될 수 있고 백혈병 세포가 골수 이외의 신체 조직 기관에 침범 할 수 있으며, 비장이 더 커지는 등 급성 백혈병과 유사한 증상이 나타납니다.
- 급성기의 증상: 가속기의 증상이 지속되며, 비장이 더욱 커지고 감염과 출혈이 빈번합니다. 백혈구 응혈증에 의한 폐와 뇌혈관의 혈류 저하로 폐렴, 호흡곤란, 어지럼증, 운동능력의 부조화 등이 나타나며, 겨드랑이와 사타구니 부위에 림프선 비대가 올 수 있습니다.

피로감에 지쳐 한숨을 쉬며 다리를 뻗고 쉬고있는 남성   체중계 위로 올라가 저체중을 확인한 남성

진단

임상적으로는 비장종대 소견이 중요하지만 모든 환자에게 발견되는 소견은 아니므로 말초혈액검사를 시행하여 백혈구의 증가, 혈소판의 증가 등이 있으면 만성 골수성 백혈병이 의심되며, 골수 검사를 통하여 확진을 하게 됩니다. 골수검사 시 다양한 형태의 골수구 계열의 세포들이 미성숙 단계에서 성숙된 호중구까지 많은 수로 증식하여 골수에서 보입니다. 또한 말초 혈액이나 골수를 이용하여 암유전자(Bcr/Abl)와 필라델피아 염색체 확인을 위해 분자생물학적 유전자 증폭 검사나 염색체 검사를 하게 됩니다.

피부 골반뼈 골수등 골수검사의 예시

치료

만성 골수성 백혈병 치료는 증상 완화와 만성기에서 급성기로의 진행을 막고, 동종조혈모세포이식을 통한 완치에 있습니다. 1950년대 이후에 부설판과 하이드레아 경구 항암제가 급격히 증가하는 혈구수의 조절을 위하여 사용되었고 1980년대 초에 인터페론이 개발되어 이식을 시행할 수 없는 환자에게 생존 기간을 연장시키는 데 기여하였습니다.

만성 골수성 백혈병의 분자생물학적 발병 기전이 밝혀짐에 따라 표적치료제 개념이 도입되면서 1998년 새로운 치료법으로 신약 글리벡이 개발되어 표준치료로 자리잡게 되었습니다. 이와 같이 만성 골수성 백혈병은 여러 가지 치료법이 알려져 있지만 조혈 모세포 이식만이 임상 경과를 근본적으로 교정하여 완치에 이르게 하는 유일한 치료법입니다. 이러한 치료법 중 어떤 치료를 선택할 것인지는 고려하여야 할 조건이 많으며 환자의 연령, 질환의 진행 정도, 조직 적합 항원이 일치하는 이식 공여자의 유무에 따라 적절한 치료 방법과 시기를 선택하는 것이 매우 중요합니다.


1. 항암화학요법
(1) 하이드록시유리아(Hydroxyurea)
만성 골수성 백혈병의 만성기에는 적은 용량의 먹는 하이드록시유리아(Hydroxyurea) 항암제로 과도한 백혈구수와 비장종대 등의 증상을 조절할 수 있습니다. 하이드록시유리아는 경구로 매일 또는 이틀에 한 번 먹을 수 있으며, 백혈구 수를 정상으로 유지시켜 줍니다. 그러나 하이드록시유리아 항암제를 통한 임상 및 혈액학적 반응을 유도할 수는 있지만 급성기로의 전환을 막을 수는 없습니다. 또 필라델피아 염색체를 음성화시키지 못하여 병 자체를 치료하지는 못합니다. 따라서 질병이 진행되면 양을 늘려도 증상이 조절이 되지 않습니다.

(2) 인터페론
인터페론은 면역 치료의 하나로 만성 골수성 백혈병에서 사용되는 인터페론은 인터페론 알파이며 매일 피하주사 또는 근육 주사로 투여하면서 하이드리아나 다른 항암제와 함께 투여할 수 있습니다. 주로 혈액세포의 증식을 억제하는 성질과 기타 다양한 생체효과를 가지고 있어 글리벡이 나오기 전까지 만성골수성백혈병에 과거 널리 사용되었으나 현재는 글리벡과 같은 티로신키나아제 억제제가 나오면서 거의 사용하지 않습니다. 인터페론은 유전자 전사 유도, 세포성장 억제, 세포분화의 변형 등을 통하여 항암 효과를 나타냅니다. 혈액검사, 골수검사, 세포유전학적 검사를 통해 치료반응을 관찰하게 되며 치료용량과 기간은 환자의 상태에 따라 다를 수 있습니다. 인터페론 단독요법보다 하이드리아와 병용했을 때 생존율이 높다는 보고가 있었으며, 또 다른 항암제인 시타라빈을 병용하는 경우도 반응이 좋았던 환자군에서 생존율이 높음을 보여 주었습니다.

(3) 티로신키나아제
1) 글리벡
글리벡은 티로신키나아제를 억제하여 활성을 막아 bcr-abl 단백의 억제 효과를 가져오게 함으로써 치료 효과를 기대하게 됩니다. 글리벡은 암세포만을 골라 파괴하므로 기존 항암제와 달리 정상세포를 거의 죽이지 않아 부작용이 비교적 적은 편입니다. 글리벡의 용량은 만성기에 1일 400mg, 급성기와 가속기에 1일 600~800mg을 복용합니다. 그러나 투여 중 질병이 진행되거나 최소 3개월 치료 후에도 혈액학적 반응을 얻는 데 실패한 경우, 12개월 치료 후 부분반응이상의 세포유전학적 반응이 없는 경우, 기존에 얻은 혈액학적 반응을 소실한 경우 등에서 글리벡용량을 올리거나 2세대 티로신키나아제 억제제를 사용할 수 있습니다. 글리벡은 만성기, 가속기, 급성기 환자 모두에 효과를 보이며, 완치에 대해서는 아직 결론 내릴 수 없는 약제이지만 질환이 진행되는 경우에 만성기로 다시 전환시켜 이식을 시행할 수 있는 장점이 있습니다. 일부 장기간 사용한 환자에게서 약제를 중단하였을 때 지속적으로 관해를 유지하고 있는 연구가 있으나, 현재까지는 명확한 치료기간에 대한 결론을 내리지 못하고 있습니다.

2) 다사티닙과 닐로티닙
글리벡 사용 중 치료에 실패하거나 부작용으로 인하여 사용이 불가능한 경우 2차 약제로 사용 가능한 약제입니다. 글리벡 내성 종류에 따라 선택할 수 있으며, 환자 상태에 따라서 부작용 관점에서도 선택이 가능합니다. 최근에는 이러한 2세대 티로신키나아제 억제제을 글리벡 대신에 1차 약제로 사용하여 우수한 반응성과 내약성을 보고한 연구들이 소개되고 있으며, 1차 사용으로 2010년 미국식품의약안정청의 승인을 받았습니다.


2. 동종 조혈모세포 이식
때에 따라서는 항암제 요법만이 성공적이지 않으며 조혈모세포 이식이 필요한 경우도 있습니다. 먼저 글리벡 치료로 관해가 온후에 다시 급성기로 재발한 경우에는 글리벡 용량을 올려 다시 시도하지만, 35~40% 정도에서만 혈액학적 관해가 오며 염색체 수준의 완전 관해는 약 7~10% 정도입니다. 따라서 혈액학적으로 재관해가 온 뒤 이어서 동종 이식이 권장됩니다.

신경조직 심장조직 혈구세포 상피세포 지방세포 간조직 근육조직등 조혈모세포의 역활의 예시
가속기로 재발된 경우는 우선 글리벡 용량을 늘려 시도하게 되며, 이때는 약 70%에서 혈액학적 관해가 오고 약 20%가량에서 염색체적 완전 관해가 옵니다. 그러나 혈액학적 관해가 오지 않는 경우나 필라델피아 염색체가 꾸준히 증가될 경우에는 동종이식을 고려해 볼 수 있습니다. 골수 공여자가 있는 경우에는 만성기에 골수이식을 실시하는 것이 가속기나 급성기에 골수이식을 하는 경우보다 재발률과 사망률이 낮습니다. 자가 조혈모세포 이식은 자가 골수에 숨어있는 백혈병 세포에 의한 재발이 일어날 수 있어 동종 조혈모세포 이식에 비해 치료 성적이 좋지 않습니다.

동종 조혈모세포 이식은 현재까지 알려진 유일한 완치 치료법입니다. 이식 성공률은 환자의 나이와 이식 당시 질환의 진행 정도에 따라 다양합니다. 그러므로 동종 이식으로 넘어가는 것은 형제나 타인의 조직항원 일치자가 없거나 고량의 글리벡에 반응이있는 상황에서는 신중을 기해야 합니다.

경과

만성 골수성 백혈병 환자의 병기는 크게 만성기, 가속기, 급성기(모세포기)로 구분합니다. 환자의 치료 성적과 생존율은 각 시기마다 다릅니다.

1. 만성기
환자의 90% 이상은 진단 시 만성기 상태에 있으며 약 3~4년간 지속됩니다. 보통 환자는 특별한 증상 없이 지내며, 증상 및 징후, 혈액학적 소견은 치료에 의해 조절될 수는 있으나 지속적인 만성기를 유지할 수는 없습니다. 혈액 검사 시 혈소판의 증가와 빈혈을 보이며, 골수 검사에서도 정상적으로 골수구 계열과 적혈구 계열의 비율인 3:1이 아닌, 백혈구 계열의 세포가 적혈수 계열보다 무려 50배나 증가된 양상을 보입니다. 또한 미성숙 아세포가 10% 이하를 보입니다.

2. 가속기
만성기에서 급성기로 바로 급전환할 수도 있으나 대체로 중간에 가속기를 거치게 됩니다. 만성기에서 하던 약물 치료에도 불구하고, 혈액검사 상 백혈구 수의 계속적인 증가, 혈소판 감소, 호염구 증가 양상을 보이고, 말초혈액에서 아세포가 증가합니다. 골수검사에서는 아세포가 10~20%, 호염구 또는 호산구가 10% 이하로 나타나며, 골수의 섬유화가 두드러지게 됩니다. 백혈병 세포는 더 급속히 생성되고 점차로 미성숙한 형태로 진행되어 골수 혹은 말초혈액에서 악성골수아세포가 증가하게 됩니다. 이 기간에는 비장이 커지면서 염색체의 추가적인 이상을 동반합니다.

3. 급성기(모세포기)
자연적인 경과로 골수의 20% 이상이 악성 골수아세포와 전골수세포로 가득 차게 되며 하나의 미성숙 아세포는 수백만 개의 쓸모없는 백혈구를 생산하는 급성기, 즉 급성 백혈병기로 전환됩니다. 백혈구의 급속한 증가로 비장이 침착되며, 크기가 커집니다. 골수 검사와 혈액 검사시 미성숙 아세포가 20% 이상 또는 아세포들이 골수에 모여 있는 양상을 볼 수 있습니다. 급성기는 급성백혈병과 유사한 경과를 가지며 만성기에서 급성기로 이행되는 시기는 수년에서 10년 이상까지 개인차가 있습니다. 

주의사항

만성 골수성 백혈병의 원인을 알 수 없기 때문에 특별한 예방법은 없습니다. 그러나 알려진 위험 요인인 고단위 방사선에 노출을 피하는 것이 발병 위험을 줄일 수 있습니다. 또한 현재 특별히 권장되고 있는 조기검진법은 없으나, 조기 발견을 위해 혈액검사를 시행하여 백혈구 수치의 상승이 있는 경우 전문가의 진찰을 받는 것이 중요합니다.

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