가족성 두개내 동맥류 (familial intracranial aneurysm)

 

일반 인구의 약 3%에서 적어도 한 개의 두개내 동맥류를 가지고 있으며 지주막하 출혈의 (80~85%)가 동맥류의 파열로 인해 발생한다고 알려져 있음. 동맥류의 위험인자는 다양하고 복잡하며 고령, 가계, 성별, 흡연, 고혈압, 가족력 등과 관련이 있다고 생각됨.

 

유전적 소인이 있는 동맥류는 한 가계에 두 명 이상 동맥류가 있는 경우 의심해볼 수 있다. 한 연구에 따르면 first-degree relatives (자녀, 형제 혹은 자매, 부모) 중 두 명이 이환되거나 second (삼촌, 고모, 조카, 조부모, 손자) to third (사촌, 증조부모, 증손) degree relatives 중 세 명이 이환된 가계에서 무증상의 30세 이상의 first-degree relatives (자녀, 형제 혹은 자매, 부모)에서 동맥류가 발견될 확률은 20.6%에 달한다는 보고가 있다 (Broderick et al. 2009).

 가족성 동맥류를 가진 환자는 조금 더 좋지 않은 경과를 보이는 것으로 알려져 있는데 일반적인 동맥류 환자에 비해 두 개 이상의 동맥류가 발생할 확률이 더 높으며, 17배의 파열 위험을 가지고 있으며, 보다 젊은 나이에 작은 크기의 동맥류가 파열되는 경향이 있다.

 

이제까지의 가족성 동맥류 연구에서 공통적으로 밝혀진 사실은 동맥류는 불완전한 유전적 침투와 늦은 질환 발현을 특징으로 하며 다인자적, 환경적, 확률론적인 위험인자를 가지고 있다. 대규모 환자를 대상으로 한 연구에 지주막하 출혈의 유전율은 41% 정도로 환경적 요인 역시 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 가족성 동맥류 연구에서는 이러한 교란인자를 감안하는 것이 중요하다.

 

유전 연구로는 크게 연관 및 후보 유전자 검사 (Linkage and Candidate Gene Studies), GWAS (genome-wide association studies), 차세대 염기서열 분석법 (next-generation sequencing studies) – whole genome sequencing or whole exome sequencing 등으로 나누어 볼 수 있다. 현재까지 많은 이러한 방법을 통한 많은 연구에서 각각 다양한 원인 유전자들을 밝혀냈지만 아직까지 여러 연구에서 공통으로 특정된 유전자는 없으며 원인 결과 관계를 입증할 수 있는 충분한 유전학적인 증거가 없는 상태이다 (첨부 테이블 참고). 이는 동맥류 발생 과정에서 유전적 이질성 (genetic heterogeneity), 표현형 모사 (phenocopy), 그리고 유전자-환경 상호작용 등이 작용함으로써 동맥류 유전자를 밝혀내는 데 어려움이 있기 때문이다.[1-11]

 

서울아산병원 신경중재클리닉에서는 본원 진단검사의학과의 도움을 받아 외래에 내원한 동맥류 환자들 중 가족성 동맥류가 의심되는 환자 및 해당 가계원들에 대해 자기공명영상 검사 및 유전적 검사를 시행함으로써 동맥류와 연관된 유전자를 밝혀내고 국내 환자를 대상으로 한 유전 데이터베이스를 마련하고자 노력하고 있다. 또한 환자 본인의 동맥류 검사 및 치료뿐만 아니라 위험성 있는 환자 가족들에 대한 관리까지 함께 이루어질 것으로 기대된다.

 

 

 

테이블 출처: Zhou et al, Stroke. 2018; 49:780-787

 

참고문헌

1. Zhou S, Dion PA, Rouleau GA: Genetics of Intracranial Aneurysms. Stroke 2018, 49(3):780-787.

2. Hitchcock E, Gibson WT: A Review of the Genetics of Intracranial Berry Aneurysms and Implications for Genetic Counseling. Journal of genetic counseling 2017, 26(1):21-31.

3. Santiago-Sim T, Fang X, Hennessy ML, Nalbach SV, DePalma SR, Lee MS, Greenway SC, McDonough B, Hergenroeder GW, Patek KJ et al: THSD1 (Thrombospondin Type 1 Domain Containing Protein 1)             Mutation in the Pathogenesis of Intracranial Aneurysm and Subarachnoid Hemorrhage. Stroke 2016, 47(12):3005-3013.

4. Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A: Genetic Study of Intracranial Aneurysms. Stroke 2015, 46(3):620-+.

5. Thompson BG, Brown RD, Jr., Amin-Hanjani S, Broderick JP, Cockroft KM, Connolly ES, Jr., Duckwiler GR, Harris CC, Howard VJ, Johnston SC et al: Guidelines for the Management of Patients With Unruptured

   Intracranial Aneurysms: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015, 46(8):2368-2400.

6. Farlow JL, Lin H, Sauerbeck L, Lai D, Koller DL, Pugh E, Hetrick K, Ling H, Kleinloog R, van der Vlies P et al: Lessons learned from whole exome sequencing in multiplex families affected by a complex genetic       disorder, intracranial aneurysm. PloS one 2015, 10(3):e0121104.

7. Foroud T: Whole Exome Sequencing of Intracranial Aneurysm. Stroke 2013, 44(6 Suppl 1):S26-28.

8. Caranci F, Briganti F, Cirillo L, Leonardi M, Muto M: Epidemiology and genetics of intracranial aneurysms. European journal of radiology 2013, 82(10):1598-1605.

9. Kim CJ, Park SS, Lee HS, Chung HJ, Choi W, Chung JH, Kim JM, Hong ST: Identification of an autosomal dominant locus for intracranial aneurysm through a model-based family collection in a geographically        limited area. Journal of human genetics 2011, 56(6):464-466.

10. Broderick JP, Brown RD, Jr., Sauerbeck L, Hornung R, Huston J, 3rd, Woo D, Anderson C, Rouleau G, Kleindorfer D, Flaherty ML et al: Greater rupture risk for familial as compared to sporadic unruptured            intracranial aneurysms. Stroke 2009, 40(6):1952-1957.

11. Broderick JP, Sauerbeck LR, Foroud T, Huston J, 3rd, Pankratz N, Meissner I, Brown RD, Jr.: The Familial Intracranial Aneurysm (FIA) study protocol. BMC medical genetics 2005, 6:17.