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전이성 GIST에 대한 표준요법

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이것이 일차적인 치료방법입니다. 그렇지만 덩어리가 크다거나 위치가 절제하기 쉽지 않거나 장기의 기능보전이 필요한 경우에는 줄여서 할 필요가 있습니다. 이 때에는 이마티닙을 이용하여 크기를 줄인 후에 수술을 합니다.

00:25
병이 한 군데에 국한되어 있는 것이 아니고 다른 곳에 옮겨간 경우에는 1차 치료로 이마티닙인 글리벡을 먼저 사용을 합니다. 글리벡, 이마티닙의 구조를 보면 이런 식으로 분자구조가 되어 있습니다.

00:45
이마티닙의 표적은 GIST의 증식, 발병기전과 관련된 KIT과 PDGFR수용체와 결합하여 그 작용을 억제하게 됩니다. 이마티닙은 만성 골수성 백혈병에도 사용이 됩니다. 이유는 만성 골수성 백혈병의 병리기전인 Bcr/abl이라는 유전자 돌연변이가 생기는데 이마티닙이 이것도 억제하는 효과가 있습니다.

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GIST의 발병기전인 KIT과 PDGFRA도 같이 억제하기 때문에 이 두 가지 질환에서 현재 이마티닙이 사용되고 있습니다. 아까 보여드린 바와 같이 GIST는 이러한 세포막 수용체의 이상으로 어떤 세포의 신호전달이 없이도 계속 세포 분열, 증식이 유도되는 상황으로 인하여 발병합니다.

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이러한 망가진 스위치가 글리벡이 어떻게 효과적으로 차단하는지 보면 비유를 하자면 이런 식입니다. 이렇게 망가진 수용체에 이마티닙이 껴서 이 회로를 차단하게 됩니다. 이러한 전기회로에 나무막대기 같은 것을 꽂아둔 것입니다.

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이런 역할을 하는 것이 이마티닙입니다. 그렇게 되면 회로가 연결이 안되어 세포 분열이 중지가 되고 암세포들이 없어지게 됩니다. 이마티닙은 2000년 이후에 GIST에서 적용이 되었는데 이후에 괄목할 만한 치료 성적의 향상이 있었습니다.

02:40
일반적으로 어떤 용량을 사용하는지 효과 판정은 어떻게 하는지 종양이 나빠지는 경우 어떻게 하는지 국소 요법과의 병행은 어떻게 하는지 글리벡의 농도 측정과 부작용에 대하여 말씀 드리도록 하겠습니다.

02:55
글리벡을 쓴 다음에 약이 들었는지 안 들었는지는 판단을 하는데 대개 CT는 4가지 음영이 있습니다. 그래서 가벼울수록 밀도가 적을수록 까맣게 보이고 밀도가 높을수록 하얗게 보입니다. 공기가 가장 밀도가 적기 때문에 까맣게 보이고 지방은 중간이고 물이 그 다음이고 대개 근육층이 물을 많이 포함하여 이 정도의 색깔이 보이고

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뼈와 CT를 촬영할 때 보이는 조영제는 이렇게 하얗게 보이게 됩니다. 여기서 보면 뼈는 하얗게 보이고 조영제가 빠져나가는 콩팥도 하얗게 보입니다. 그 이외에 까맣게 보이는 것은 지방층입니다.

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피부지방, 장관의 지방층입니다. 단단한 것일수록 하얗게 보입니다. 여기서 보면 간 쪽에 있는 GIST의 종양이 약간 회색 빛으로 보이는데 GIST에서 약을 쓰게 되면 병변이 이런 식으로 변하게 됩니다. 조직이 괴사가 되어 이렇게 보이는데 종양이 녹는 것입니다.

04:23
괴사는 의학용어로 종양이 액화되는 물컹해지는 것입니다. 이렇게 변하게 되면 밀도가 단단했던 것이 성겨지게 되면서 까만색으로 변하게 됩니다. 이렇게 찍어서 색깔이 변하면 약 효과가 있었다고 판단을 합니다.

04:43
이 환자는 종양의 크기도 줄었습니다. 액화되어 까맣게 되었습니다. 표준용량은 어떻게 하느냐? 서양의 대규모 비교 연구에서 2000년대 초반에 이런 연구들이 진행이 되었는데 400mg과 800mg을 비교 연구했습니다.

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그런데 전체 대상환자에서 용량에 따른 생존율 차이가 없어서 400mg이 표준 용량으로 사용이 되고 있습니다. 용량을 올리게 되면 효과는 많지 않지만 부작용이 많아집니다. 효과가 똑같으면서 부작용이 적은 400mg이 표준용량으로 사용하게 되었습니다.

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그렇지만 KIT 엑손 9번에 돌연변이가 있는 경우 800mg을 사용하는 경우 종양이 진행하기까지의 기간이 400mg을 사용하는 경우보다 우월하다고 관찰되었습니다. 그런데 우리나라에서 적용이 가능한지에 대하여는 논란이 있습니다.

05:43
왜냐하면 우리나라 동양권의 환자들이 서양보다는 부작용이 많이 생기는 경향이 있습니다. 특히 400mg을 계속 쓰다가 800mg을 올린 경우에는 부작용이 적은데 처음부터 800mg을 사용하는 경우에 부작용이 상당히 생기는 경향이 있습니다.

06:04
그래서 우리나라에서는 적용하는 것에는 논란이 있습니다. 현실적으로는 우리나라에서 800mg를 사용하는 것이 적용되지 않고 있습니다. 300mg의 미만 용량은 일반적으로 추천되지 않습니다. 이러한 이유는 혈중농도측정에 근거를 하고 있습니다.

06:22
혈중농도측정에서 여기서 점선으로 보이는 부분이 실험적으로 글리벡이 GIST의 효과적인 농도가 되겠습니다. 여러 가지 농도로 환자들에게 투여했을 때 300mg의 미만으로 투여 시에는 효과적인 농도의 아래쪽으로 떨어지게 됩니다.

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그래서 웬만하면 300mg을 유지한다고 되어 있습니다. 그렇지만 개별환자에서는 상당히 농도차이가 다양하게 나타날 수 있습니다. 예를 들어서 200mg을 복용해도 농도가 상당히 높게 나오는 사람들도 있습니다.

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그런 사람들은 개별적인 농도측정을 통하여 농도가 높을 때에 조금 더 낮은 농도를 사용할 수 있습니다. 예외적인 경우에 해당이 되고 일반적으로는 300mg의 이상을 사용합니다. 글리벡을 하루 400mg을 사용한 환자의 예를 보겠습니다.

07:16
아까 보여드렸던 환자이며 여기 덩어리가 형성되었고 글리벡을 사용 후에 여기 괴사가 되어 까만색으로 변하였고 크기도 줄어들었습니다. 이것은 약이 잘 듣고 있는 것입니다. 그리고 전이성 GIST에서 이마티닙의 치료기간은 종양이 진행할 경우 감내할 수 없는 심한 부작용이 발생하는 경우를 제외하면 지속적으로 투여하는 것이 원칙입니다.

07:42
이것은 이마티닙이 약이 듣는 중에 끊게 되면 평균 수개월 내에 종양이 다시 진행하는 것으로 알려져 있습니다. 여기서 보면 저희가 관찰했던 것입니다. 글리벡을 계속 투여했던 사람들과 글리벡을 중단했던 사람들을 보면 글리벡을 중단한 시점에서부터 보면 병이 급격하게 다시 안 좋아집니다.

08:10
이러한 이유로 이마티닙을 계속 투여하는 것을 원칙으로 하고 있습니다. 효과 판정은 일반적인 다른 암과 효과 판정이 약간 다릅니다. 왜냐하면 다른 암에서는 일반적으로 크기만으로 크게 퍼졌는가 줄었는가를 보는데

08:28
이것만 가지고 효과를 판정합니다. 크게 퍼지면 나빠지는 것으로 판정합니다. 그러나 GIST에서는 크기가 커졌어도 액화되는 경우는 치료효과가 있는 것으로 판단합니다. 왜냐하면 종양이 물컹해서 액화되는 경우 종양이 약간 커지는 경향이 있습니다.

08:52
그래서 크기뿐 아니라 괴사가 되었는지의 여부를 판단합니다. 실제 종양이 크기가 커져도 괴사가 있으면 종양이 줄었다는 유사한 치료 효과가 있는 것으로 밝혀져 있습니다. 새로운 병변이 발생하는 것을 다른 암에서는 나빠졌다고 판단합니다.

09:14
그렇지만 GIST에서는 괴사된 새로운 병변은 나빠지지 않았을 가능성을 고려하게 됩니다. 예를 보여드리면 이렇습니다. 이 환자의 경우 회색 빛으로 덩어리가 형성이 되었습니다. 글리벡을 사용 후에 액화되면서 까맣게 변하면서 크기가 커집니다.

09:33
이런 경우에는 크기가 커졌지만 약이 듣고 있다고 합니다. PET로 확인을 해보니 PET에서 밝게 보이는 부분은 종양이 활성화되어 약이 잘 안 듣고 있다고 판단하는데 크기가 커지면서 PET를 찍어보니 이런 식으로 까맣게 보입니다.

09:53
무슨 말인가 하면 크기는 커졌지만 종양세포들은 활성화가 안 되어 있고 약이 듣고 있다고 PET로 확인을 합니다. 이런 경우는 효과가 있다고 판단을 합니다. 새로운 병변이 생기는 경우 여기가 간입니다. 간에 기존의 GIST 종양 덩어리가 있었습니다.

10:21
그런데 글리벡을 사용하고 나서 보니 이런 것들이 이렇게 까맣게 새로운 병변들이 생겼습니다. 다른 암에서 보면 이렇게 생겼으니 다른 약으로 바꾸자고 하는데 GIST에서는 그렇지 않다는 것입니다.

10:37
바로 바꾸는 것이 아니고 계속 써보니 이런 병변들이 사라졌습니다. 이런 증상을 어떻게 생각하느냐면 CT를 찍었을 때에 처음에는 간과 동일한 음영으로 밝기가 비슷하면 CT에서 잘 안 보입니다.

10:55
그렇지만 글리벡을 써서 액화가 되면서 간과 동일한 밝기로 병변이 구분이 안 되었던 곳이 까맣게 구분이 되기 시작하면서 새로운 병변으로 보입니다. 이런 경우는 약이 안 듣는 것이 아니고 계속 쓰다 보면 없어집니다. 약이 듣고 있는 것입니다.

11:14
이런 것에 대한 판단이 쉽지 않습니다. 이 질환에 대한 상당한 경험이 있어야 판단할 수 있습니다. 하루 400mg에서 종양이 나빠지는 경우에는 2가지 방법이 있습니다. 이마티닙의 용량을 증량시키는 경우, 400mg을 복용하다가 800mg으로 복용하는 것입니다.

11:41
이렇게 되면 약 1/3환자에서 종양이 일정기간 조절이 될 수 있습니다. 또 두 번째 방법으로 수텐, 2차 약제로 변경하는 것입니다. 국소 진행의 경우에 병변이 여러 가지가 있는데 일부만 나빠졌다면 그 나빠진 병변에 대하여 국소치료를 합니다.

12:00
국소치료라는 것은 수술로 떼어내거나 열로 지지는 치료입니다. 그런 국소 치료와 병행을 하게 됩니다. 국소치료와 병행하는 것을 말씀 드리면 이마티닙으로 종양이 조절되는 경우 이마티닙으로 종양을 조절하여 내성을 미연에 방지하는 효과가 있습니다.

12:20
수술도 적극적으로 하는데 이마티닙으로 종양이 조절되는 경우에도 수술로 떼어낼 수 있으면 떼어냅니다. 이것을 원칙으로 합니다. 일부 종양 병변만 진행하는 경우에는 진행하는 병변을 수술적으로 제거하고 글리벡을 계속 사용합니다.

12:38
국소 GIST에서 종양이 크기가 크거나 장기 기능의 영향을 받는 경우에는 글리벡으로 크기를 줄인 후에 수술을 합니다. 이런 예들을 보여드리도록 하겠습니다. 전이성 GIST에서 이마티닙으로 종양이 조절되는 경우 이마티닙 치료 후 종양 제거 수술을 한 그래프입니다.

13:03
여기서 보면 글리벡을 계속 쓰면서 수술을 시행하는 사람과 수술을 시행하지 않은 사람을 보면 제거할 수 있는 병변을 수술을 한 경우가 더 치료 소견이 좋습니다. 이 그래프 선이 올라가 있으면 성적이 좋은 것을 뜻합니다.

13:24
그런데 이것은 이마티닙을 먼저 쓴 후에 수술을 한 경우가 되겠습니다. 그런데 덩어리가 여러 개가 있을 때 수술을 먼저 하고 글리벡을 쓰면 어떤 지 관찰을 하였습니다. 수술을 먼저 하는 경우는 더 좋은 성적을 유도할 수 없다고 확인이 되었습니다.

13:47
그런 것을 그래프로 확인 하였습니다. 종양 덩어리가 여러 개가 있을 때 GIST에서는 이마티닙을 먼저 쓰는 것이 원칙입니다. 여기서 종양이 조절되면 재발성 병변을 제거합니다. 수술을 먼저 하는 것은 좋은 성적을 올리지 못합니다.

14:10
저희가 확인한 결과입니다. 국소치료와의 병용 예를 보시면 일부 병변이 나빠졌을 때 여기서는 간에서 회색 빛의 덩어리가 여러 개가 있습니다. 이것은 GIST가 전이가 되어 간에 분포하는 것입니다.

14:30
글리벡을 사용하고 나서 이것이 액화가 되어 까맣게 변하였습니다. 약이 듣고 있는 상태입니다. 그러다 이 병변 일부 중에서 하얗게 단단해진 병소가 자라나기 시작하였습니다. 시간이 지나다 보니 이 병변이 커졌습니다.

14:48
그래서 이렇게 검은색이 아니고 회색 빛으로 보이는 곳은 약이 안 듣는 부분을 의미합니다. PET로 보니 이렇게 하얗게 관찰이 되어 약이 안 듣고 활성화 되었습니다. 종양이 흡수가 되었다고 확인할 수 있습니다.

15:05
나머지 부분은 PET에서 까맣게 관찰이 되면서 약이 듣고 있는 상황입니다. 이런 상황에서 이 부분만 약이 안 듣는 병변이 다시 출현하였습니다. 이 부분을 떼어내는 것 입니다. 수술적 방법으로 국소치료를 적용하고 나머지 부분은 약이 듣고 있으니 글리벡을 계속 동일 용량으로 사용합니다.

15:29
이렇게 해서 상당히 오랫동안 잘 유지가 되었습니다. 일부 병변이 나빠지면 수술이나 국소적인 치료를 한 후에 이마티닙을 계속 쓰는 치료법을 택하고 있습니다. 장기 보존에 대한 것입니다. 직장에 큰 GIST가 생긴 경우 직장은 항문과 붙어 있어서 처음부터 수술을 하게 되면 항문까지 다 떼어내야 하는데 그렇게 되면 변을 볼 수 없습니다.

16:00
그러면 장루를 만들어서 복벽으로 변을 보게 됩니다. 이런 상황이나 십이지장에 생기는 GIST는 수술 부위가 상당히 넓습니다. 위치 때문에 췌장이나 십이지장이나 위까지 아주 광범위하게 수술을 해야 합니다.

16:17
또 큰 위의 GIST도 위를 전절제 수술을 해야 하는 상황이 됩니다. 이러한 경우에 글리벡을 먼저 사용하는 것입니다. 직장에 생긴 GIST 덩어리입니다. 바로 사용하면 항문까지 같이 절제를 해야 합니다.

16:39
항문이 없어지면 항문 쪽으로 변을 못 보기 때문에 장루를 만들어서 장루 쪽으로 변을 만들게 되는 아주 불편한 사항이 생기게 됩니다. 이런 경우에 글리벡을 먼저 쓴 후 크기를 줄여서 결국에는 종양을 떼어내고 항문을 보존하는 수술이 가능합니다.

16:54
이런 경우에 글리벡을 먼저 사용해볼 수 있습니다. 이마티닙의 농도 측정을 하는 경우가 있습니다. 글리벡의 농도는 일정수준의 이상이어야 좀 더 좋은 치료 효과가 기대되는 것으로 알려져 있습니다.

17:11
어떤 약이든 충분한 농도 이상으로 유지되어야 효과가 있습니다. 부작용이 심할 경우 300mg으로 사용해야 한다고 말씀 드렸는데 300mg으로 줄였는데도 환자가 견디지 못하고 심할 경우 200mg로 줄일 것인가? 상당히 불안합니다.

17:36
200mg을 투여해서 효과를 볼 수 있는가? 이런 경우에 글리벡의 농도를 측정해서 충분히 농도가 높다면 줄여볼 수 있습니다. 안전하게 줄여볼 수 있습니다. 글리벡의 농도가 낮으면 치료가 낮다는 것을 알 수 있습니다.

17:56
여기서 보면 글리벡의 치료 농도가 낮은 경우에 높은 경우보다 생존율이 낮아지는 것을 알 수 있습니다. 따라서 글리벡의 농도를 충분히 유지하려는 방향으로 결정합니다. 저희도 글리벡의 농도측정을 통상적으로 하고 있고 글리벡 400mg을 복용하는 경우에 4주 후에 농도가 충분히 유지되고 있는지 확인하고 있습니다.

18:24
여러 가지 부작용이 생길 수 있지만 일반적인 다른 항암제에 비하여 상당히 부작용이 적은 편입니다. 이런 부작용에 대하여 오후에 전문간호사님께서 다시 설명을 드리겠습니다. 요약 하자면 전이성 GIST의 일차 표준요법은 표적 치료제인 이마티닙, 글리벡입니다.

18:46
글리벡은 전이성 GIST 환자의 약 85%에서 암의 크기를 줄이거나 암의 크기를 억제하는 효과가 있습니다. 글리벡은 전이성 GIST에서 암의 진행을 억제하고 심한 부작용이 발생하지 않는 한 가능한 지속적으로 투여하는 것이 권장됩니다.

19:02
글리벡 표준 용량은 하루 400mg을 복용하는 것인데 내성이 발생하는 경우 800mg까지 용량을 증량시킬 수 있으며 이런 경우 일부 환자에서 다시 효과를 보이고 있습니다. 전이성 GIST에서 이마티닙은 필요 시 국소치료와 병용해서 치료 효과를 극대화 할 수 있습니다.
19:19
국소 치료를 반드시 같이 시행할 수 있으면 같이 한다. 심한 부작용 발생 시 이마티닙의 혈중 농도 측정이 용량 결정에 도움이 될 수 있습니다. 이렇게 요약을 드릴 수 있습니다. 감사합니다.

끝.


제15회 GIST 건강강좌

2018년 5월 19일 서울아산병원 대강당

전이성 GIST에 대한 표준요법
류민희 교수 / 서울아산병원 종양내과
19'34"

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