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위암의 발병원인과 병리진단

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병리과는 조직을 보기 때문에 환자분들을 직접 뵙지는 않고요. 내시경을 하시는 내과 선생님들이나 아니면 수술하시는 외과 선생님들하고 저희가 많이 얘기를 하고 최근에는 신약들이 많이 나오고 있기 때문에 항암치료를 할 때 조직 진단이 상당히 중요하거든요. 그것 때문에 종양내과 선생님들과도 이야기를 많이 하고 있습니다.

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그래서 제가 시작부분에 위암의 발병원인에 대해서 말씀을 드리겠습니다. 위암의 발병원인은 다른 암도 마찬가지지만 굉장히 복합적인 원인을 가지고 있고 환경이라든지 생활습관, 흔하지는 않지만 유전적인 원인 때문에 위암이 발병을 하기도 합니다. 우선 환경적인 원인부터 말씀을 드리면

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위는 음식이 들어가는 장기이기 때문에 환경적 원인 중에 가장 중요한 것이 역시 생각하시다시피 먹는 것, 무엇을 먹느냐가 상당히 중요한 부분을 차지합니다. 그래서 여기 질산염 화합물이라고 좀 어려운, 생소한 표현이 있는데 흔히들 빨간색으로 물들여져 있는 소시지나 햄 등에 들어가 있는 향료나 색소 등에 포함되어 있고 이 자체가 발암물질이라기 보다는 이 음식이 조리된 상태에서, 데워지거나 튀기거나 이러한 상황에서 상온에 방치할 경우 세균에 의해서 질산염 화합물이 발생이 되고 그것이 발암물질이 되는 겁니다. 그래서 소시지나 햄류 자체에 발암물질이 있는 건 아니고요. 말씀 드린 대로 상온에 방치할 경우에 생기는 것이고. 이 부분은 많이들 알고 계시는데 불에 태워서 새까맣게 되거나 훈제된 음식이 위암의 발병원인으로 알려져 있습니다. 짠 음식도 중요한 역할을 하는데 소금 자체가 위암 발생을 올린다기 보다는 여기 (슬라이드) 밑에 있는 비타민이 많이 들어있지 않은, 채소를 잘 안 드시고 고기, 육류를 주로 드시고 육류도 태우거나 짜게 해서 드셨을 경우에 위 점막이 지속적으로 자극이 되면서 위궤양 같은 것이 생기는데 위궤양이 생기고 나서 나아야 되는데 낫지를 않고 위 점막이 노출된 상황에서 말씀 드린 질산염 화합물이라든지 소금이라든지 이런 것들이 자극을 주게 되면 위암의 발병원인을 올리게 되겠습니다. 더 중요한 것은 흡연입니다. 흡연은 잘 아시는 폐암과 췌장암, 방광암 말고도 위암에도 상당히 중요한 원인을 차지하고 있습니다. 그 다음에 환경 원인 말고 환자 쪽의 원인인데요.

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물론 써 있는 부분도 환자 본인 자체의 문제라기 보다는 환자가 처해있는 상황이 되겠습니다. 즉, 환자가 예전에 수술을 했었느냐 아니면 위에 다른, 선종이라고 하는 암 전 단계에 해당하는 그런 병변이 있는지, 헬리코박터 감염이 있다든지 이런 것들이 되겠습니다. 그래서 한 가지씩 보시면 혹시 내시경을 하고 이런 표현을 들어보신 적이 있는지 모르겠는데 위축성 위염이라든지 위점막이 위점막의 모양을 하고 있지 않고 소장이나 대장의 모양으로 바뀐 것이 장형화생입니다, 그 쪽으로 바뀌었다는 뜻이고요. 그리고 방금 말씀 드린 용종, 또는 폴립이라고 하는 조그마한 덩어리 같은 것이 위벽에 있다든지. 다음에는 위와 식도에 역류가 지속적으로 생기면서 생기는 바렛 식도염이 있을 경우에 위암의 발생이 증가하게 되고요. 그 다음에는 헬리코박터 감염, 오두에 말씀 드린 다른 이유에 의해서, 위궤양이든 다른 원인에 의해서 위를 부분절제 했을 때 남아있는 위에 위암 발생이 상당히 증가하게 되겠습니다.

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그런데 우리나라의 성인들의 상당히 많은 인구가 아직도 헬리코박터에 많이 감염이 되어 있는데 이 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 감염된 환자들이 모두 다 위암에 걸리는 것은 아닙니다. 왜냐하면 헬리코박터 파일로리도 굉장히 종류가 많은데요. 여기 지금 복잡한 기호 같은 걸로 써 있지만 어쨌든 이 헬리코박터 파일로리가 가지고 있는 위험성, 감염성, 환자에게 어떤 정도의 위해를 가하는지를 결정하는 유전자들이 있습니다. 그 유전자들의 타입에 따라서 헬리코박터 파일로리가 고위험군과 저위험군으로 나뉘게 됩니다. 그 다음은 같은 H. 파일로리 감염에 의해서 환자가 염증이 유발되게 되는데 그 염증을 유발시키는 여러 가지 유전자들이 또 있습니다. IL-1, TNF-A(알파)라고 하는 이런 염증 유발과 관련된 유전자들의 종류가 또 여러 가지 있습니다. 역시 이런 기호들로 적혀져 있는데 이것들이 얘기하는 것이 무엇이냐 하면 헬리코박터 파일로리에 감염되었다고 모두 다 위암에 걸리는 위험도가 올라가는 게 아니라 특정 유전자를 가지고 있는 헬리코박터, 즉 고위험군의 헬리코박터와 환자 측면에서 봤을 때 염증이 훨씬 더 많이 유발되는 유전자를 가지고 있는 환자에 있어서 이 두 가지가 같이 복합적으로 작용을 하게 되면 위암 발병 확률이 그렇지 않은 환자에 비해서 거의 9.7배 정도 높아지게 됩니다. 그래서 최근에 2001년과 2002년에 굉장히 저명한 논문에 실린 두 가지 자료를 복합해 보면 방금 말씀 드린 고위험 H. 파일로리 감염 자체만 가지고도

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15~17배의 위암 발병이 더 증가되게 되고 환자 쪽에서 봤을 때 염증촉진형인 어떤 유전자를 가지고 있을 때 3.3배, 이 두 가지가 다 있을 경우에는 최대 87배의 위암 발병 위험도가 올라가기 때문에 H. 파일로리 감염 자체보다도 환자 쪽, 그 두 가지 측면이 잘 맞아야 위암 발생이 굉장히 많이 증가하게 되겠습니다.

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저는 병리의사이기 때문에 생소하지만 이런 사진들을 몇 가지 보여드릴 텐데 정상 위점막은 이 위쪽의 위산으로부터 위를 보호하는 그런 한 층의, 이 정도의 층이 있고 그 아래쪽에서는 위점막으로 점액을 분비하는 위 고유선이라고 하는 부분들이 이렇게 잘 유지되고 있습니다. 그런데 이런 것들이 여기 보시면 구멍이 뻥뻥 뚫린 것 같은, 세포 안에 구멍이 뻥뻥 뚫린 것 같은 이런 모양으로 바뀌게 되는 것이 조금 전에 말씀 드렸던 장형화생이 되겠습니다. 원래는 그런 것들이 없는데 생겨나는 것이고 이 사진과 이 사진을 비교해보시면 여기는 비교적 건강한 환자이기 때문에, 물론 아주 문제가 없는 환자이면 이렇게 검사를 하지 않았겠지요? 어쨌든 환자의 위 절제된 부분에서 정상인 부분을 찍은 사진입니다. 보시는 것처럼 굉장히 위세포도 많고 고유선도 양이 많은데 여기는 보시는 것처럼 아무 것도 없는 것처럼 텅텅 비어있습니다. 텅텅 비어있는 주변에 가서 또 역시 장형화생이 같이 동반되는 경우들이 많습니다. 이런 것들이 조금 전에 말씀 드린 만성 위축성 위염과 장형화생이 되겠습니다.

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이런 것들이 위벽에 쭉 깔려있게 되면 위 선종의 빈도가 높아지고 위 선종의 빈도가 높아지면

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말씀 드린 대로 위암으로 진행할 수 있는 확률이 높아지는 것이 되겠습니다.

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그 다음은 위 선종입니다. 앞에까지는 위 고유선의 양이 줄어들기는 했지만 특별히 증식성 병변은 없는데요.

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이게 작은 폴립이나 용종을 만들게 되면 세포의 밀도가 증가되고 세포와 세포들 사이의 간격이 좁아지게 되고 세포들이 이루는 구조물들이 굉장히 복잡해지는 그런 위 선종의 상태까지 이르게 됩니다.

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그 다음은 환자의 유전적 원인인데요. 우리 나라에 공식적으로 발표된 유전성 위암은 아직까지는 없는 걸로 되어 있습니다. 유전적인 위암은 굉장히 복잡한 기준을 가지고 있습니다. 그냥 저희 선대의 환자가 위암 환자가 있었다, 아니면 우리 가족 중에 위암 환자가 있었다고 해서 그것이 다 유전적인 원인 때문에 위암이 생겼다고 생각하시면 곤란하다고 생각하고요. 보시는 것처럼 한 가계에 최소 3명이 있어야 되고 연이은 2대에 2명 이상 있으면서 한 명은 50세 이상에 발병하고, 이와 같이 굉장히 조건이 까다롭고, 그리고 이와 같은 유전적인 위암의 발병은 점라인 뮤테이션(germline mutation)이라고 해서 몸 속에 있는 모든 세포들이 같은 돌연변이를 가지고 있는 것입니다. 대부분의 암은 일부 세포들만 돌연변이가 축적이 되어서 거기에서 암이 발병이 되는 것인 데 유전적인 원인에 의한 암은 모든 세포들이 가지고 있는 돌연변이가 암을 유발시키게 됩니다. 그래서 이것은 굉장히 드물지만 이른 나이에 생기게 되고 미만성 위암으로 나타나게 됩니다. 실제적으로 병리과에서 위암의 병리진단을 하기 위해서 쓰는 기법들에 대해서 말씀을 드리면 내시경 하시는 소화기내과 선생님들께서 의뢰하시는 내시경 생검, 그리고 그것으로 인해서 진단이 되고 난 이후에 외과에서 의뢰하시는 위암 검체 수술을 가지고 두 가지를 크게 하게 되고요. 그 다음에 그 조직들을 가지고 추가 검사를 시행하게 됩니다. 몇 가지 조기위암의

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대표적인 예를 보여드리겠습니다. 조기위암은 보시는 것처럼

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병변이 그렇게 눈에 확 들어오지는 않는데 제가 지금 이 포인터로 이렇게 표시하는 이 부분이 살짝 다른 부분보다 낮게 패인 것을 보실 수 있을 것입니다. 이와 같은 검체가 오게 되면 이 부분을 모두

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슬라이드로 제작을 해서 판독을 한 이후에 그림을 그려서 어느 부분까지가 암인지를 저희가 판독을 해서 임상 선생님들께 보고를 하게 됩니다. 그래서 EGC가 early gastric cancer의 약자인데요.

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조기위암의 약자가 되겠습니다. 조기위암도 여러 가지 종류가 있습니다. 타입1은 위쪽으로 폴립 모양으로 튀어나온 것이고 타입2a는 튀어나오기는 했지만 비교적 평평하게 튀어나온 것. 그 다음에는 주변과 거의 구별이 되지 않은 경우에 2b 라고 보고

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그리고 주변보다 살짝 내려간 경우에

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2c라고 하고

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궤양을 동반한 경우에는

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타입3라고 합니다. 이와 같이 EGC는 육안적으로 봤을 때, 눈으로 봤을 때도 그렇게 병변이 심해 보이지 않는 것을 이해하실 수 있는 것처럼 현미경으로 봤을 때도, 이 현미경으로 본 사진은

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이쪽이 점막, 그러니까 위 안쪽, 음식물이 지나가는 부분이고 이 아래쪽이 근육층이 되고 이 아래쪽이 복강내부가 되겠습니다. 종양은 이 점막, 상피세포에서 기인하기 때문에 종양의 위치가 여기가 되겠습니다. 점선으로 그린 부분이 종양인데 이 종양이 점막과 점막하층에 위치할 때, 즉 고유근육층을 침범하지 않을 때 저희가 조기위암이라고 합니다. 조기위암이라고 하는 것은 암의 진행시기가 이르기는 하지만 조금 이따가 말씀 드릴 주변 임파선으로의 전이와는 상관이 없습니다. 임파선으로 전이가 되더라도 원종양이 고유근육층을 침범하지 않으면 조기위암이라고 이야기하게 되겠습니다. 그 다음에는 진행위암입니다. 진행위암은 육안적으로 보기에도 조기위암보다 조금 더 진행된 것처럼, 조금 더 커보이는 경향이 대부분입니다.

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그래서 아까 전에 조기 위암은 EGC라고 약자로 이야기를 했고

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진행위암은 타입을, 사람의 이름을 따서 보우만이라고 하는데 숫자 1번이 역시 튀어나온 것이고 타입 2번은 주변이 이렇게 댐을 쌓아놓은 것처럼 경계가 잘 지어지면서 궤양이 있을 때, 그리고 타입 3는

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주변과 경계가 지어지지 않는 부분이

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동반되어있을 때를 말합니다.

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그래서 타입2는 잘라서 보면 정상 위벽하고 암이 시작되는 부분이 이렇게 댐처럼 잘 경계가 지어지는 데에 비해서 타입3는 어디까지가 경계인지 잘 모르게 생겼습니다. 그 다음에 마지막으로 타입 4가 있는데 이 환자분은

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위 전체가 다 암으로 뒤덮여 있습니다.

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여기 보시면 원래 위 점막의 주름은 이 정도로 얇고 약간 뾰족한, 샤프한 모양을 가지고 있는데 종양세포들이 쭉 들어갔기 때문에 우둘두둘한 모양을 보이고 있는, 이런 부분들이 모두 종양에 해당하겠습니다. 이런 경우에 타입 4 라고 부릅니다. 다시 한번 조직학적,

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현미경적 소견을 말씀 드리면 방금 전에

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EGC, 즉 조기위암은 고유근육층 위쪽까지 종양이 국한되어 있을 때를 얘기했는데 진행위암은 보시는 것처럼 고유근육층 아래쪽으로 종양이 파고들게 됩니다. 당연히 조기위암에 비해서 종양의 사이즈가 큰 경우가 많고요. 그것 때문에 아래쪽으로

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내려가는 부분들에 생긴 모양들이 달라지게 됩니다. 저희가 조기위암, 진행위암, 이렇게 크게 나누기도 하지만 조직이 생긴 모양에 따라서 또 여러 가지 분류를 하게 되는데 지금 보시는 것처럼 이렇게 톱니바퀴처럼 뾰족뾰족 튀어나왔을 때는 유두세포암이라고 해서 파필러리(papillary)라고 이야기를 하고 이렇게 바늘모양일 때는 관상세포암이라고 해서 튜뷸라 아데노칼시노마(tubular adenocarcinoma)라고 얘기하고 종양세포들이 반지모양으로, 반지모양이라고 하는 것은 세포가 빙 둘러싼 세포막이 있고 핵이 한쪽으로 치우쳐 있어서 마치 손가락에 끼는 반지모양처럼 생겼다고 해서 인환세포암 혹은 반지세포모양암이라고 부릅니다. 이런 모양들이 있고.

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그 다음에 암세포는 그렇게 양이 많지 않지만 암세포가 분비하는 점액, 즉 묵 같이 생긴 그런 부분들이 많은 경우에

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점액성이 많다고 해서 뮤시노스 아데노칼시노마(mucinous adenocarcinoma)라고 얘기를 합니다. 어떻든 조기위암과 진행위암이 차이가 나는 것은 원암이 얼만큼 들어갔느냐가 중요하다고 말씀을 드렸는데 원암이 깊이 들어가다 보면 위에서 주변 임파선으로 가는 림프맥관 혹은 혈관 쪽으로 종양세포가 침습을 하기 때문에 림프맥관 침윤이 이렇게 보이게 되고 아니면 주변에 있는 신경조직을 따라서 종양이 이렇게 퍼지게 됩니다. 이것들이 중요한 이유는 림프맥관 침윤이 많은 경우에 주변 임파선으로의 전이가 많아지고 또 경우에 따라서 그것 때문에

16:33
원격전이도 생기게 되는 원인이 되고

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그것을 알려줄 수 있는 조직학적인 소견이 되겠고요. 신경절의 침윤도 마찬가지입니다. 그래서 아까 말씀 드린 것과 같이 림프맥관으로 종양이 많이 들어가게 되면 위벽 바깥쪽에 있는, 복강 내부에 있는 임파선, 림프절 쪽으로 종양들이 전이를 하게 되고 그것이 병기를 높이는 원인이 되겠습니다. 그 다음에 병리과에서 이와 같은 일반적인 조직 검사 외에 추가로 시행하는 검사들이 있는데 H. 파일로리가 있는지를 보기 위해서 하는 김자(Giemsa)라는 염색이 있고 혈관맥관 침윤이 애매한 경우에

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일라스틱(Elastic)이라고 하는

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특수염색을 시행하게 되고 그 다음, 암세포가 의심이 되지만 그것이 진짜 암세포인지를 알기 위해서 면역조직화학염색이라는 것을 시행하는데 다른 세포들은 발현하지 않고 암세포가 기원한 상피세포들이 발현하는 단백질을 찾는 것이 면역조직화학염색이 되겠습니다. 그런 염색을 통해서 주변 임파선이나 주변 조직에 암세포가 갔는지를 판단하는 데 도움을 받고, 그 다음은 치료방침을 결정하기 위해서 헐투(HER2)라고 하는 유전자의 증폭이 있는지를 보기 위해서 역시 면역조직화학염색을 하며 그 헐투염색을 했을 때 판단이 애매한 경우에 은제자리부합검사라고 해서 세포 내부에 있는 유전자의 증폭 정도를 검사하는 세포유전학검사도 같이 동반해서 시행하고 있습니다. 그리고 최근에 EBV(Epstein-Barr virus)라고 하는 바이러스가 종양세포에 들어있는 경우에 특정한 다른 암하고 다르다고 해서 분류가 되고 있고 환자의 예후도 다르기 때문에 이와 같은 EBV 염색도 지금 시행을 하고 있습니다.

18:39
실제로 추가검사를 적용한 예를 한 가지 보여드리면 74세 남자환자였는데 위암을 절제했을 때 T2N1b라고 하는 것은 T는 위암의 원래 암이 얼만큼 많이 들어갔느냐, 그것이 점막하에 있느냐, 고유근육층을 침범을 했느냐, 근육층을 넘었느냐에 따라서 T 스테이지가 달라지게 되고 이것은 아마도 외과선생님께서 말씀하실 것이기 때문에 제가 자세히 설명은 드리지 않겠습니다. T2라고 하는 것은 고유근육층을 침범한 것이기 때문에 조기위암이 아니고 진행위암이 되겠고요. N1이라고 하는 것은 주변 임파선에 몇 개 이상 전이가 됐을 경우를 이야기 합니다. 이 환자를 추적관찰하는 중에 간에 전이가 생겨서 침생검을 시행했습니다. 바늘로 간에 있는 암덩어리에서 조직을 얻었습니다. 이와 같은 조직이 나타났는데 이것이 일단은 튜뷸라 아데노칼시노마(tubular adenocarcinoma), 상피세포에서 기원한 암이라는 것을 알 수 있고 위암의 가능성이 가장 높죠. 이럴 경우에 전이된 위암에서 헐셉틴(herception), 즉 아까 말씀 드린 헐투(HER2)를

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타겟으로 하는 항암치료를 하려면 이 암세포들이 헐투라고 하는 단백질을 발현해야 합니다. 그것을 먼저 면역조직화학염색으로 하게 되는데 아주 새까맣게 염색이 되면 그 자체로도 항암치료를 시작할 수 있지만 보시는 것처럼 점수가 2점인 경우에 은제자리적합검사, SISH라고 하는 검사를 통해서 실제로 유전자 증폭이 있는 것을 확인한 예가 되겠습니다.

20:28
그리고 환자가 수술하는 도중에 외과선생님께서 이 종양이 어디까지 침범을 했는지, 그리고 수술 도중에 복강 내에 이상한 조직이 있을 경우 병리과로 조직을 보내시게 되는데 그런 경우에는 오래 걸리는 검사를 할 수 없기 때문에 동결 조직 진단이라고 해서 조직을 급속하게 얼려 냉동시킨 이후에 조직검사를 하게 됩니다.

20:56
보시는 것처럼 이 환자분은 위전절제술을 시행한 환자 분인데 이와 같은 식도 점막 아래에 종양세포의 덩어리들이 보여서 눈으로 보기에 위쪽 점막은 괜찮지만 그 아래쪽에 암이 진행되어 있기 때문에 조금 더 수술을 해야 한다고 외과선생님께 저희가 연락을 드리게 됩니다.

21:20
그 다음은 내시경 절제 검체에 대해서 말씀을 드리겠습니다. 조기위암의 경우 선택적으로 시행하는 시술법이 되겠고 이 내용도 역시 나중에 세부적으로 강의를 들으실 것이기 때문에 개요만 말씀 드리면

21:35
위를 잘라내는 것이 아니고 내시경으로 들어가서 잔디밭을 떠내는 것처럼 위점막을 떠내게 되겠습니다. 이렇게 떠 내고 나면 이 부분들을 위암 조직 처리하는 것처럼 긴 방향으로 쭉 잘라서 어느 부분이 종양이고 어느 부분이 종양이 아닌지를 역시 표시하게 됩니다.

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환자분 한 명의 예를 말씀 드리면 내시경 절제를 할 수 있는 조건에 해당돼서 내시경 절제를 시행했었는데 이 환자분은 서브뮤코잘(submucosal), 즉 점막하층으로 종양이 침습을 했고 더군다나 림프맥관 침윤이 같이 동반되어 있었던 환자입니다. 이런 경우에는 아까

22:27
중간에 말씀 드린 것처럼 림프맥관 침윤이 있는 경우에는 주변 림프절로 종양이 갈 가능성이 굉장히 높기 때문에 내시경 점막술은 점막만 떼어내는 것이지 주변의 임파선을 절제하는 것이 아니라서 결국 이 환자는 위를 수술로 절제를 하고 주변 림프절까지 같이 떼어내는 추가적인 시술을 해야 됐던 환자가 되겠습니다.

22:54
요약을 드리면 위암 진료에서 병리 진단의 역할, 병리의사의 역할은 암을 확진하고 암의 종류를 분류하고 절제된 조직의 병기, 즉 스테이지라고 하는, 아까 말씀 드린 T나 N 같은 스테이지의 결정, 그리고 현미경적으로도 암이 전체적으로 문제 없이 절제가 되었는지를 평가하고 수술 중에 외과 집도의와 의사결정을 보조하면서, 그리고 수술 이후에 검체를 가지고 이후 치료, 어떤 항암치료를 선택할 것인지에 대한 추가검사 등을 시행합니다. 그리고 마지막으로 점막절제술을 한 이후에 추가적인 치료를 해야 되는지 아니면 거기에서 마무리할 수 있는지를 결정하고 그것에 대한 근거를 제공하는 것이 되겠습니다. 그래서 첫 번째 시간이고 환자분들께서 아마도 직접적으로 몸에 와 닿는, 피부에 와 닿는 내용의 강의는 아니었겠지만 위암의 치료 못지 않게 진단 자체도 굉장히 중요하기 때문에 병리에 대해서 개요를 조금 설명 드렸습니다. 궁금하신 것이 있으면 나중에 질문을 해주시면 되겠습니다.


2017 위암 건강강좌
2017년 11월 4일(토) / 서울아산병원 대강당

위암의 발병원인과 병리진단
박영수 교수 / 서울아산병원 병리과
24'14"

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