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제거가 되지 않았다가 이후 점차 커지면서

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검사에 그게 발견이 될 정도로

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크기가 되면 우리가 재발로 알게 되는 거죠. 재발 방지용 보조요법이라는 것은 수술 때 제거되지 않는, 눈에 보이지 않는 미세하게 가 있는 암세포를 없애기 위한 치료가 되겠고

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암세포수가 너무 많이 증식하기 전에 시작하는 게 아무래도 항암제 치료라는 게 효과가 더 높겠지 않겠습니까? 그래서 우리가 재발할지 안 할지 각 환자에 대해서 다 알지는 못 합니다. 대개는 이런 특징을 가진 환자가 재발율이 얼마나 높다 이렇게 알고 있는 거지 각각의 환자한테 이 분이 수술만 하고 다른 치료를 안 하면 재발하는지 이건 알 수가 없는 거에요. 우리가 그걸 알면 재발할 환자만 치료하면 되는데 그걸 모르는 데 문제가 있습니다. 어쨌건 그렇기 때문에 위험이 높은 환자의 경우는 우리가 치료를 하게 되는 것이고 대개는 수술 후에 상처회복이 되고 이런 것을 다 감안해서 3주 정도에는 시작을 하려고 합니다. 그런데 외국 같은 경우에는 그런 게 우리나라보다는 좀 더 늦게 하게 되는 경우가 있던데 실제 여러 가지 데이터를 보면 수술 후에 빨리 시작하는 게 더 나은 걸로 되어 있습니다. 상식적으로도 재발할지 안 할지를 모르면서 치료를 시작하는 것 아닙니까? 그 이유는 세포 수가 적을 때 치료하는 게 더 유리하기 때문에 하는 거죠. 만약 그렇지 않다면 재발하는 걸 확인한 다음에 치료하는 거랑 뭐가 다르겠습니까? 그렇기 때문에 빨리 하는 게 좋은데 그게 적어도 한 3주 정도는 쉰 다음에 하는 것을 원칙으로 하고 있습니다. 그러면 재발의 위험이 높은 환자만 왜 하나, 조금 낮은 환자는 왜 안 하느냐 그럴 때 우리가 득과 실 하는 거죠. 예를 들면 열 명 중에 아홉 명은 재발 안 하고 한 명만 재발한다, 그런데 만약 독한 약으로 굉장히 힘들게 치료를 해야 된다 그러면 그것은 위험과 득을 따져볼 때 위험이 더 큰 거죠. 그에 비해서 재발 확률이 거의 70~80% 되고 더더군다나 치료에 따른 부작용이 별로 안 난다 그러면 그것은 당연히 해야 되는 거죠. 그러니까 어떤 정도의 위험이 있을 때 하느냐 이런 것은 위험도하고 치료에 따른 부작용하고 견주어봐서 결정하게 되죠.

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GIST 환자의 경우에 우리가 근치적 수술 후에 재발방지용 글리벡 보조요법의, 3상 임상시험이라는 것은 표준하고 비교하는 거죠. 그러니까 이전의 보조요법의 효과가 입증되지 않았다면 안 하는 게 표준이고 하는 것을 안 하는 것과 비교하는 게 바로 지금 제가 말씀 드릴 두 개의 3상 임상시험입니다. 첫 번째는 굉장히 일찍 시작 돼서 2009년도에 발표된, 미국에서 시행한 연구인데 이 때는 3cm 이상만 되면 다 이 연구에 들어가서 근치적 절제해서 3cm 이상이다 그러면 이 경우를 무작위 배정해서 한쪽은 위약을 주고 한쪽은 글리벡을 줘서 1년 간 치료를 한 다음에 두 군의 재발율과 생존기간을 비교했던 연구인데 무재발생존기간을 아주 유의하게 증가시켰어요, 재발까지의 기간을. 이것은 물론 재발을 완전히 막았다는 것보다도 재발을 지연시키는 효과가 분명하게 입증이 됐다는 거죠. 그래서 이것 때문에 우리가 2008년에 미국을 시작으로 해서 유럽, 그 다음에 2009년에 우리나라에서도 1년 간 글리벡 치료하는 게 보험이 적용이 됐죠, 2010년부터는. 그래서 이 때는 적용대상이 미국에서는 3cm 이상이라는 연구의 대상 기준을 그대로 적용해서 3cm 이상은 다 했고 그에 비해서 유럽이나 우리나라는 3cm 이상이라는 게 그 이후에 어떤 환자군이 더 위험이 있는가 라는 게 꼭 크기가 문제가 아니고 크기하고 또 세포분열 수가 중요하다는 이야기를 듣기 때문에 세포분열 수하고 크기를 기준으로 한, 이런 위험도에 대한 분류, NIH 분류를 근거로 해서 이 중에서 높은 위험군에 한해서 허가를 해줬죠. 그래서 크기가 5cm보다 크고 세포분열 수가 50배의 고배율 시야에서 다섯 개 이상 보이는 걸 만족시키거나 아니면 크기가 10cm보다 크면 세포분열 수 상관없이, 또 세포분열수가 50배 고배율에서 10개보다 크면 크기에 상관없이 다 재발 위험이, 이런 경우는 재발의 위험이 대개 한 50% 이상입니다. 이런 경우에 수술 후에 1년 간 글리벡 치료를 하는 것이 보험 적용이 됐습니다. 그 다음에 두 번째 나오는 것은 그러면 1년을 하는 게 최선이냐. 1년을 하고 나도 또 재발을 하니까.

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그러면 1년보다 3년 하는 것이 어떤가 해서

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1년과 3년을 비교하는 연구가

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스칸디나비아하고 독일에서 시행이 됐습니다. 그래서 한 400명 환자에서의, 이 때는 3cm가 아니라 고위험군에 크기하고 세포분열 수를 기준으로 하고 또 종양파열이 있으면 워낙, 종양파열 있다는 건 복강 내로 파열된 겁니다. 그러니까 장관 내로 파열이 되면 출혈은 있지만 그것은 어차피 변을 통해서 나가는 거니까 전이가 되는 것은 아닌데 이게 복강 내로 파열이 되면 눈에 보이지 않게 복막에 파종이 될 수가 있다고요, 번질 수가 있죠. 그럴 경우는 재발이 많은 거거든요. 그래서 크기 및 세포분열 수를 따졌을 때 재발의 위험이 높은 환자하고 종양 파열이 수술 도중 또는 수술 전에 있었던 환자는 재발의 고위험군으로 봐서 이런 환자한테서 1년 간 글리벡 치료를 하고 3년 간 치료한 걸 비교를 했는데 보니까 3년 치료가 1년 치료보다 재발까지의 기간하고 생존기간에서 모두 유리한 게 입증이 됐습니다. 그래서 그 이후에 지금 우리나라에서도 글리벡 치료가 고위험군에서 재발방지용 글리벡 치료가 3년으로 연장 승인이 되었죠. 그런데 그 이후에

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우리가 이전에 고위험군의 분류는 크기하고 세포분열 수만 따졌는데 이러다 보니까 위험도가 원발장기가 어디냐에 따라서도 또 다르다는 게 알고 있었는데 그게 잘 받아들여지지 않았다가 최근에 그걸 받아들였죠. 그게 뭐냐 하면 여기 보시는 바와 같이 크기와 세포분열 수 말고도 원발부위에 따라서 재발의 위험이 다른데 요약하면 위에 생긴 경우는 재발 위험이 비교적 낮고 그에 비해서 소장에 생긴 경우는 굉장히 높습니다. 그래서 여기 보시는 바와 같이 크기 및 세포분열 수에서 이전에는 이 중간 위험군에 들어갔던 경우라도 위 아닌, 소장이나 이런 부위에 생기면 고위험군으로 편입을 시켜서 이런 분들한테 고위험군에 따른 재발방지용 글리벡 치료가 보험 적용이 됐고 또 하나는 종양천공이 된 경우가 예전에는 받아들여지지 않았었는데 이제 이런 국제 연구에 근거를 해서 종양천공도 있으면 크기나 세포분열 수에 상관없이 재발의 위험이 높고 그래서 글리벡 치료의 보험 적용이 됐습니다. 물론 저희가 이런 기준이 나오기 전에는 종양천공이 된 경우는 당연히 재발 위험이 굉장히 높다는 것을 알고 있기 때문에 그런 환자들은 이미 미세하게는 전이가 있다는 것으로 판정을 하고 그 때는 전이성 GIST 환자하고 동일하게 글리벡 치료를 했고 그런 환자들은 우리가 5년까지 치료를 하고 중재를 한 분들이 있죠. 그런데 이렇게 종양천공이 보험적용이 된 이후에는 이 분들도 고위험군의 기준으로 해서 3년 치료를 하고 있습니다. 그래서 이게 2015년도에 심평원에서 공고가 난 것이고 여기 아까 말씀 드린 것처럼 위 아닌 부위인 경우에는 고위험군의 기준이 조금 낮은 분도

09:41
고위험군으로 (됐습니다). 그래서 우리가 2002년부터 글리벡 보조요법을 하긴 했는데 이 때는 보험이 안 된 시절이었던 부분도 있죠, 초창기에는. 거기에다가 임상연구에서 들어와서 2년 간 받으신 분도 있고 또 1년이 보험이 적용된 때는 1년 보험 치료 하신 분도 있고 그 다음에 3년이 보험이 인정된 분들은 3년을 받고 있는데

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여기 보시는 바와 같이 시기에 따라서 점점 우리 병원에서 고위험군으로 수술 후에 글리벡 보조요법을 받으시는 분이 증가를 하고 있습니다. 우리 병원에서 시작한 이런 분들이 대개 한 287분 정도 되는데 크기하고 세포분열 및 원발부위 이런 걸 따졌을 때 고위험군으로 하신 분이 한 66%,

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2/3이고 1/3은 종양천공이 있어서 그게 전체가 고위험군이든 아니면 크기나 세포분열 수는 다 괜찮은데 종양천공 떄문에 들어갔든 1/3은 종양천공 때문에 보조요법을 시행했습니다. 그리고 원발부위는 소장이 조금 더 많았고 그 다음에 위였습니다.

11:13
그래서 그 환자들의 성적을 한번 봤더니 여기 보시는 바와 같이 무진행생존기간, 그러니까 재발이 안 된 생존기간이 여기 밑에 있는 그래프인데 약 50%가 안 됐으니까 중앙값은 아직 도달을 하지 않았고 그 다음에 전체생존기간은 여기 있는 것처럼 12년 정도 되는 거죠. 12년까지 살아계신 분이 대부분, 한 80% 이상이 12년 이상 살고 계신 것이고 그 다음에 재발 안 하신 분은 한 10년 정도에 60% 정도는 10년까지 재발 안 하고 계시고. 그래서 그것을 스칸디나비아 연구하고 우리가 한번 비교를 해 봤습니다. 그래서 보면 5년 무재발생존율이 우리가 한 70% 정도 되는데 스칸디나비아 연구에서는 3년 쓰신 분이 있고 1년 쓰신 분이 있지 않습니까. 우리는 1년부터 2년 쓰신 분도 있고 3년 쓰신 분도 있는데 여기 3년 쓰신 분은 72.6%였고 1년 쓰신 분은 54.5%, 그러니까 재발을 막는 효과는 외국의 스칸디나비아 연구하고 거의 유사한 것으로 보입니다. 그 다음에 생존기간에 있어서도 5년 생존율이 우리가 한 94% 정도 되는 것 같은데 스칸디나비아 연구에서도 3년 쓰신 분이 93.4%, 그 다음에 1년 쓰신 분이 86.8% 해서 결국 우리나라에서의 성적, 우리병원에서의 성적도 스칸디나비아 연구하고 유사하거나 조금 더 나은 경향을 보이고 있습니다. 그러면 3년이 충분한가.

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여기는 계속 의문이 있습니다.

13:12
실제 스칸디나비아 연구에서의 무재발생존율 곡선인데 여기 1년 하신 분이고 여기 3년이신데. 3년이 여기죠. 3년을 하는 동안은 분명히 1년 하신 분보다 재발을 막는 효과가 굉장히 많은데 끝난 다음에 한 6개월 지난 다음부터는 다시 곡선이 이렇게 떨어집니다. 다시 말하면 재발이 다시 증가하게 되는 거죠. 그래서 1년 하는 것하고 재발의 속도가 비슷한 것처럼 보입니다. 그런 걸 보면 결국 3년도 좀 부족하지 않은가 하는 것은, 그러니까 3년이 완벽한 건 아니라고 생각을 하죠. 그런데 3년보다도 더 하면 나은가 이것은 아직 잘 모르는데 1년보다 3년 하는 게 더 낫다는 것은 재발을

14:09
지연시키는 효과는 분명히 있는데 그러면 재발을 정말 막아서 재발 안 하게 하느냐 이게 아직은 잘 모르는 거죠. 또 이런 데서 우리가 생각해야 될 것은 재발을 하더라도 글리벡을 다시 쓰면 또 잘 들으니까. 그러면 과연 재발할지 안 할지도 모르는 상황에서 한정 없이 평생 먹고 살아야 되는가 아니면 일단 3년이면 3년 하고 그 다음에 재발 안 하신 분 더 많으니까, 아까 한 60%가 재발 안 하신 것 아닙니까. 그러면 일단 기다려보다가 만약에 재발하면 그 때 다시 글리벡을 쓰는 게 더 유리할 수 있는 거죠. 개개의 환자마다 그런 걸 받아들이는 건 다르겠지만 보건당국에서 봐선 당연히 증거가 없으면 3년 이상을 안 해주죠. 그건 지금 말씀 드린 것처럼 잘 모르니까. 글리벡은 재발한 다음에 써도 충분히 좋은 게 되니까. 그렇기 때문에 아직 이 부분은 논란이 있습니다. 현재 외국에서는 그러면 3년을 한 다음에 또 더하는 환자하고 안 하는 환자를 비교하는 임상연구가 진행 중이긴 합니다만 이런 결과에 따라서 크게 바뀔 것 같지는 않습니다. 어쨌건 그렇기 때문에 임상연구에서 증명이 되고 더한 것이 보험적용이 될 때까지는 현재처럼 3년 하고 나서 관찰하는 것이 표준이고 저도 이런 부분을 동의합니다. 그래서 여러분들이 아마 진료 받으실 때 제가 이런 말씀 드린 것을 기억하실 겁니다. 그러면 그 다음 질문은

15:53
그러면 고위험군은 모든 환자에서 재발방지용 글리벡 치료를 하는 게 좋으냐.

15:59
왜 그러냐 하면

16:00
아까 류민희 교수가 그것은 생략을 하셨는데 전이가 있을 때에도 글리벡의 치료 효과는 유전자형에 따라서 조금 차이가 납니다. 예를 들면 KIT 엑손 11번에 돌연변이가 있는 환자들이 제일 글리벡에 치료효과가 좋고 그 다음에 엑손 9번에 있는 군이 조금 더 떨어지고 그 다음에 돌연변이가 없는 분들은 조금 더 효과가 떨어지는 것으로 전이성 GIST에서 나왔기 때문에 재발방지용의 경우에도 그런 경향이 있지 않은가 하는 생각이고. 그래서 글리벡 치료효과가 유전자형에 따라서 없거나 약해서 유전자형에 따라서는 재발방지용 글리벡의 치료효과를 기대하기 어려운 거죠. 예를 들면 아주 극단적인 것은 PDGFRA 엑손 18번에 D842V라는 이런 돌연변이가 있는 경우에는 우리가 전이성 GIST에서 써보면 하나도 안 듣습니다. 그렇기 때문에 이게 나오면 암만 고위험군이어도 우리가 글리벡 치료를 하지 않습니다. 그 다음에 우리가 유전자형에 따라서 정말로 차이가 있는지를 보는 것은 이미 시행됐던 북미연구하고 스칸디나비아 연구에서 유전자형에 따른 재발방지효과를 살펴볼 수가 있겠죠. 그래서 그런 것에 대한 연구 결과가 발표가 됐습니다. 먼저 북미연구를 보면 여기 보시는 바와 같이 이것은 아까 보신 그래프하고 익숙하실 텐데 재발까지의 기간입니다, 무재발생존기간이죠. 이게 그래프가 이렇게 떨어지는 것은 재발이 점점 한다는 얘기죠, 시간이 감에 따라서. 여기 보시면 KIT 엑손 11번의 경우에는 하는 경우가 안 하는 경우에 비해서 이렇게

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차이가 많이 나지 않습니까? 그런데 여기 와일드 타입이라고 하는 것은, 돌연변이 없는 환자의 경우에는 전체적으로 재발의 확률도 좀 떨어집니다. 여기 이것하고 빨간 것을 보면 되는데 이게 아무 것도 안 한, 위약군이죠. 위약군에서 보면 재발의 확률 자체도 떨어지면서 글리벡을 써도 별로 차이가 안 나는 거죠. 그 다음에 엑손 9번의 경우에는 그 사이인 것 같습니다. 그런데 우리가 400mg을 쓰는데 아까 류민희 선생님이 잠깐 얘기했지만 전체적으로 글리벡에 대한 효과가 떨어지고 그렇기 때문에 엑손 9번에 대해서는 800mg을 하는 것이 400mg보다 더 낫다는 그런 결과가 있기 때문에 지금 이런 재발방지용에서는 400mg만 쓰기 때문에 아마 치료효과가 400mg은 떨어지지 않나 하는 생각을 갖지만 여전히 굉장히 환자수도 적고 결과를 딱 부러지게 얘기하긴 어렵습니다. 이것도 차이는 없는 것처럼 보이긴 하지만 여전히 환자수가 적기 때문에 이걸 가지고 명확한 결론을 내리기는 어렵습니다. 단지 엑손 11번은 분명히 전이성 GIST에서도 효과가 아주 좋고 재발방지용에서도 안 하는 것에 비해서 훨씬 더 효과가 있다는 것을 우리가 알고 있는 거죠. 이게 스칸디나비아 연구에서도 비슷한 경향입니다. 여기에서는 돌연변이가 없는 부분에 대해서는 보고가 안 됐고 엑손 11번에서도 좀 유형을 나눠서 보고를 했는데 여기 보시는 것과 같이 1년에 비해서 3년이 훨씬 더 효과가 있는 게 보였고 엑손 9번에 있어서는 역시 북미연구처럼 별로 큰 차이가 없는 것처럼 보이지만 여전히 환자 수가 적기 때문에 이것도 역시 결론을 내리기는 어려운 거죠. 그래서 이걸 종합하면

20:09
KIT 엑손 11번의 경우에는 뚜렷하게 효과가 있다는 것을 우리가 알 수 있고 그렇지만 다른 유형의 경우에는 좀 불분명하다고 할 수 있습니다. 그래서 우리가 글리벡 보조요법을 시작을 한 다음에 유전자형 검사를 해서 PDGFRA 엑손 18번 D842V 돌연변이가 나오면 우리가 보조요법을 중단합니다. 그런 분들이 아마 몇 분 계실 겁니다. 그 다음에 돌연변이가 없는 와일드 타입이거나 KIT 엑손 9번이면 득실을 따지는 거죠. 예를 들면 아주 부작용이 심해서 못 견디시거나 그러면 이런 근거에서 고위험군이지만 다른 고위험군에 비해서는 아까 마찬가지로 재발의 확률도 조금 떨어지고 해도 안 하는 것에 비해서 치료효과가 우리가 명백하게 얘기하기는 어렵지만 불확실하기 때문에 그럴 때는 상의해서 중지하고 봅시다 이렇게 얘기를 하고 있습니다.

21:14
그 다음에 수술 전 글리벡 치료에 대해서는 아까 다 말씀 들으셨기 때문에 이것은 생략하겠습니다.

21:23
여기까지 우선 수술 전후 글리벡 치료에 대해 말씀 드렸고.


제14회 GIST 환우모임

2017년 4월 22일(토) / 서울아산병원 동관6층 대강당

GIST 수술 전후 글리벡 보조요법
강윤구 교수 / 서울아산병원 종양내과
21'29"

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