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그래서

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이마티닙은 성분명으로 말씀을 드린 것이고요. 노바티스에서 나온 이마티닙의 제품명은 글리벡이 되겠습니다. 분자구조를 보면 이런 식으로 되어 있고요.

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이마티닙은 어떤 것을 방해를 하느냐. 어떤 것을 억제를 해서 약물작용을 나타내게 되겠느냐 하는 것인데요. GIST에서는 KIT과 PDGFR 수용체와 결합해서 그 작용을 억제하는 것으로 되어 있습니다. 아까 이전 강의에서 제가 말씀 드린 대로 GIST라는 것은 KIT 또는 PDGFRA 수용체에 돌연변이로 인해서 그 병이 생겨나는 것인데 그 발생기전에 해당되는 이러한 수용체를 이마티닙이 억제를 한다는 것입니다. 그래서 이 이마티닙은 대개 크게 두 가지 질병에서 사용이 되고 있는데 만성 골수성 백혈병과 GIST에서 사용이 되고 있죠. 그래서 만성 골수성 백혈병에서는 Bcr/abl이 병리기전이 되겠고 이마티닙이 이 분자도 억제를 합니다. 그래서 만성 골수성 백혈병에서 사용되는 것이고. GIST에서는 KIT과 PDGFRA에 돌연변이가 생기는 병으로 기전이 되기 때문에 이것을 이마티닙이 억제를 해서 효과를 나타내는 것으로 되어 있습니다.

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그래서 아까 보여드린 망가진 수용체, GIST에서는 KIT과 PDGFRA가 정상적이지 않고 돌연변이가 생김으로써 스위치가 망가졌다는 것이죠. 망가짐으로써 이게 열리지 않는다, 열리지 않고 계속 닫혀있다, 이런 상황이기 때문에 계속 세포분열, 증식을 하게 되는데 이 이마티닙이 이 망가진 수용체 사이에 끼어들어서

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이 회로를 차단한다는 것입니다. 그래서 계속 망가져 있으면 계속 세포분열, 증식을 하게 되어 있는데 이마티닙이 끼어듦으로써 세포분열, 증식에 대한 신호가 차단됨으로써 세포분열이 중지가 되고 종양이 사멸하는, 괴사상태가 유발이 되겠습니다.

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이마티닙은 2000년 이후에 효과가 밝혀지면서 GIST에서 사용되게 됐는데 괄목할 만한 치료 성적의 향상이 있었습니다.

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이마티닙의 사용에 대해서는 이번 강의에서는 표준 용량의 사용, 효과 판정, 종양이 나빠지는 경우 용량 증가, 국소 요법과의 병행, 글리벡 농도 측정, 부작용에 대해서 말씀 드리겠습니다.

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먼저 저희가 효과 판정이나 이런 것을 보기 위해서 상식적인 것을 좀 말씀 드리도록 하겠습니다. 저희가 대개는 시트를 보고 효과 판정을 하게 되겠는데 대개는 4가지 음영으로 나눕니다. 공기, 지방, 물, 뼈 이런 것들의 음영이 있는데 공기, 즉 가벼운 것일 수록, 덜 단단한 것일수록 시트에서는 까맣게 보입니다. 그리고 단단하고 무거운 것일수록 하얗게 보이게 됩니다. 이걸 기억을 해 두시면, 단단한 것일수록 하얗다. 그래서 여기서 보시면 여기가 척추뼈가 해당되는 것인데요. 이게 단단하기 때문에 하얗게 보이는 것이고요. 이게 피하지방입니다, 여기 있는 것이. 피하지방은 비교적 까맣게 보이죠. 그리고 장내에 있는 공기, 여기는 장에 해당되는데 장내에 있는 공기, 이것은 완전히 까맣게 보이게 되겠고요. 그 다음에 여기 콩팥이 보이는데 이게 조영제가 들어간 부분입니다. 조영제가 들어가면 하얗게 보이고. 여기에 동맥이 있는데 대동맥에 조영제가 들어가 있기 때문에 하얗게 보이는 것이고요. 이렇게 이해를 하시면 되겠습니다. 그래서 GIST는 보면

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여기서 간에 전이된 GIST 병변이 되겠는데요. 이 정도 농도로 보입니다, 처음에 약물치료를 하지 않았을 때는. 그런데 이마티닙, 즉 글리벡을 쓰고 나서 종양이 좋아지게 되면 이것이 괴사가 됩니다. 괴사가 되면 일종의 액화 상태로 들어가는 것인데, 물컹해진다는 것이죠. 그러니까 단단한 것이 물컹해지면서 이렇게 색깔이 좀 더 진하게, 검은 색깔 쪽으로 변하게 됩니다. 그래서 이렇게 보이면 저희가 GIST가 글리벡에 의해서 액화가 됐고, 괴사가 됐고, 좀 더 까맣게 변했다, 이렇게 판단을 합니다.

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상식적으로 이렇게 알아두시고. 그 다음에 첫 번째 항목인 이마티닙 표준 용량의 사용에 대해서 말씀 드리면 벌써 서양의 대규모 비교 임상연구가 2000년대에 이미 수행이 됐죠. 400mg과 800mg을 비교했는데 전체 대상 환자에서는 용량에 따른 생존율 차이가 없어서 800mg을 쓰게 되면 아무래도 용량이 높으니까 부작용이 조금 더 심하게 나타나게 되겠죠. 그래서 성적 차이가 없었기 때문에 400mg이 표준용량으로 채택이 되었습니다. 그러나 KIT 엑손 9번에 돌연변이가 있는 경우는 800mg을 사용한 경우 종양이 진행하기까지의 기간이 400mg 사용하는 경우보다는 우월하게 관찰이 되어서 미국, 유럽 이런 데서는 지금 KIT 엑손 9번에 돌연변이가 있는 경우는 800mg으로 시작을 합니다. 그렇지만 우리나라 환자에서 경험을 보면 처음부터 800mg으로 사용을 하게 되면 견디실 수 있는 환자 분이 그렇게 많지 않습니다. 잘 못 견디기 때문에 우리나라에서도 바로 800mg을 사용할지에 대해서는 아직 논란이 있고. 저희가 순차적으로 용량을 올려가는 것이 가능한지에 대해서 연구를 하고 있습니다. 그리고 300mg 미만의 용량은 일반적으로 추천되지는 않는데 어떤 경우는 200mg, 100mg도 잘 못 견디시는 분들이 있습니다. 그래서 이런 경우는 글리벡 농도를 측정을 해봐서 농도가 충분하다 그러면 좀 더 낮은 용량으로 사용해볼 수 있겠습니다. 그래서 이것에 대한 근거,

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300mg 미만은 일반적으로 사용하지 않는다는 근거는 실험실에서 사용을 해보면 GIST 종양세포가 이 정도 농도는 되어야지 사멸효과가 있습니다. 그래서 이 정도 농도에 이를 수 있는가를 측정을 해보면 300mg 이상을 사용하는 경우에는 인체 내에서 GIST를 억제할 수 있는 그러한 농도 이상으로 혈중농도가 유지가 되는데 300mg 미만으로 사용하게 되면 이 농도를 유지를 할 수가 없습니다. 그래서 이것을 근거로 해서 300mg 미만은 일반적으로 사용하지 않는 것이 되겠고요.

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이마티닙, 글리벡 하루 400mg 사용의 예를 들어보면 여기서 이렇게 좀 단단하게 보였던 것이 이마티닙을 사용함으로써 괴사가 되고 액화가 되어서 까맣게 변한 것이고요. 점점 사용함에 따라서 크기가 줄어드는 것을 볼 수가 있겠습니다.

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전이성 GIST에서 이마티닙의 치료 기간은 종양의 진행, 또는 감내할 수 없는 심한 부작용 발생의 경우를 제외하면 지속적으로 투여하는 것을 원칙으로 하고 있는 것인데요. 이러한 이유는 종양이 안정화 또는 반응을 보인 후에 투여를 중단하면 대부분의 경우 평균 수개월 내에 종양이 다시 진행하기 때문입니다. 그래서 저희 병원에서도

07:22
이마티닙을 계속 사용하는 환자군과 병이 좋아져서 일시중단 했던 환자들에서 일시중단 하면 금방 안 좋아집니다. 그렇게 때문에 이러한 이유로 지속적으로 이마티닙을 사용하는 것을 원칙으로 하고 있습니다.

07:40
그리고 평균 무진행생존기간을 보면 대개 7년 가까이 되고 있는 것인데요. 이것은 강윤구 선생님께서 아까 말씀 주신 바와 같이 외국에서의 보고에 비해서는 상당히 좋은 성적이 되겠습니다. 그런데 장기에 따라 보면 약간 차이가 있습니다. 이마티닙에 의해서 무진행생존기간을 보면 위가 조금 더 좋은 경향은 있습니다, 이마티닙 자체로만 보면. 그렇지만 전체 생존기간, 이마티닙에 병이 진행한다고 하더라도 그 후속 치료들이 있기 때문에 후속 치료들의 효과, 이런 것들을 다 고려한 전체 생존기간을 보면 위와 소장, 이런 것이 차이가 없기 때문에 장기에 따라서

08:26
생존기간은 차이가 없는 것으로 판단을 하고 있습니다. 이것은 전체생존기간은 아까 강윤구 선생님께서 말씀하신 바와 같이 전체 환자에서는 약 9년 정도, 그렇게 나오고 있고 외국 성적에 비해서는 상당히 괄목할 만하게 좋은 성적이라고 할 수가 있겠습니다.

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효과 판정을 보시면 일반적인 다른 암과는 효과 판정 방법이 다르게 되겠는데요 이러한 점에서 전문가가 그 효과를 판정해야 되는 그런 부분들이 있습니다. 다른 암에서는 크기만으로 판정을 하면 되는데, 크기가 커지면 나빠진 것으로 판단하는데 GIST에서는 반드시 그렇지 않습니다. GIST는 크기가 커져도 괴사되는 경우는 치료 효과가 있는 것으로 판단하고 실제 종양이 줄어드는 경우와 유사한 치료 효과가 있는 것으로 증명되었습니다. 그런데 이것이 글리벡이, 약이 듣느냐 안 듣느냐 판단을 상당히 경험 있어야 이러한 부분을 잘 판단할 수가 있습니다. 그리고 새로운 병변이 발생하는 경우 다른 암에서는 나빠진 것으로 판단을 합니다. 그렇지만 GIST는 괴사된 새로운 병변은 나빠지지 않았을 가능성을 고려해서 이마티닙을 계속 사용할 것인가 말 것인가를 결정을 해야 되고 이러한 부분이 상당히 경험이 있어야지 판단을 제대로 할 수 있는 부분이 되겠습니다. 그 예를 보여드리면

09:39
크기가 커져도 효과가 있는 경우. 여기서 이 부분이 간이 되겠고 이 병변이 GIST 병변이 되겠는데 약간 좀 단단해 보이죠? 그러다가 글리벡을 쓰면서 색깔이 약간 더 검은색으로 변하고 있습니다. 그렇지만 크기가 커지는 것을 관찰할 수가 있겠고 이 정도까지 커졌는데 이게 병이 나빠진 거냐 좋아진 거냐 판단하기 쉽지 않습니다. 저희가 볼 때는 일단 액화는 됐기 때문에, 괴사는 됐기 때문에 약이 듣고 있다고 판단을 할 수가 있는데 조금 애매한 경우는 PET까지 촬영을 합니다. PET를 촬영해보니까 이마티닙 사용 전에는

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병변이 있던 부위가 이렇게 밝은 색으로 보이는 부분이 활성화 되어 있다, 즉 세포가 살아있다, 암세포가 살아있다는 것을 뜻하는 것이 되겠고. 크기가 커진 후에 촬영을 해보니까 크기가 커졌는데도 불구하고 여기가 이런 활성화된 부분이 없습니다. 그래서 PET로 최종적으로 이것은 GIST에 글리벡이, 약이 듣고 있고 GIST 병변이 괴사가 되어서 크기는 커졌지만 약이 듣고 있다고 판단하면서 약을 계속 사용을 한 경우가 되겠습니다.

10:52
그리고 새로운 병변이 생기는 경우가 있는데요. 여기서 여기가 간이고 GIST 병변이 있습니다. 그런데 글리벡을 사용을 하면서 보니까, 한 1개월 사용하고 촬영을 해보니까 여기 새로운 병변들이 생겼어요. 이 경우에 새로운 병변이 생겼으면 다른 암에서는 약을 바꿉니다. 약이 안 듣는다고 보고. 그렇지만 이것이 진짜 새로운 병변이 아닐 가능성을 고려를 해서 글리벡을 계속 사용을 했는데 결국에는 이렇게 생긴 병변들이 나중에는 없어집니다. 없어지면서 약이 듣는 경우가 해당이 되겠죠. 이러한 이유는 처음에 CT를 촬영했을 때 분명히 병변이 있었을 것인데, 간하고 동일 음영을 갖는 그런 병변이 있다가 글리벡을 사용해서 괴사가 되고 액화가 되면서 좀 더 진하게 병변이 바뀜으로써 새로운 병변처럼 보인 경우가 되겠습니다. 실제 새로운 병변이 생긴 경우가 아니고 원래부터 있었는데 글리벡이 들으면서 이러한 병변이 새로이 보이기 시작한 것이 되겠죠. 이러한 판단이 경험이 있어야 이러한 판단을 할 수가 있겠습니다. 이러한 경우 섣불리 다른 약으로 바꾸는 것이 아니고 계속 약을 쓰면서 약 효과를 기대를 해보아야 된다 라는 것이고요.

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하루 400mg에 종양이 나빠지는 경우, 이 경우는 현재 두 가지 방법이 있습니다. 하나는 이마티닙 용량을 증가하는 경우, 그러니까 하루 800mg, 두 배로 증가를 하는 경우가 되겠고. 이렇게 하면 약 30%, 1/3의 환자에서는 종양이 일정 기간 조절이 될 수가 있습니다. 그리고 수텐으로 변경하는 방법이 있고. 그런데 이것은 둘 중에 하나로 결정하는 건 아니고 대개는 이마티닙 용량을 증가를 먼저 해보고 조절되면 계속 이 방법을 쓰는 것이고요. 안 되면 수텐으로 순차적으로 사용해 볼 수가 있겠습니다. 그리고 국소 진행하는 경우, 병변이 여러 개가 있는데 한 군데 정도 나빠지는 경우 국소 치료를 병행할 수가 있겠는데요. 국소 치료와의 병행은 이마티닙으로 종양이 조절되는 경우 종양을 제거할 수 있는 부분을 제거를 해서 내성을 미연에 방지함으로써 효과적인 치료기간을 훨씬 더 늘릴 수 있다 이런 것이 있고. 두 번째는 일부 종양 병변만 진행하는 경우는 진행하는 병변을 수술적으로 제거하고 글리벡을 계속 사용할 수가 있겠고. 세 번째로

13:20
국소 GIST에서 종양 크기를 줄인 후에 좀 더 축소된 수술을 해서 장기보존을 하는 그런 것을 노려볼 수가 있겠습니다.

13:30
첫 번째, 이마티닙으로 종양이 조절되는 경우에 이마티닙 치료 후 종양 제거 수술을 하게 되면요. 여기 보시는 바와 같이 남아 있는, 글리벡에 잘 듣는 병변들을 제거를 하면 제거 안 한 경우에 비해서 성적이 더 좋은 것을 저희가 관찰을 했습니다. 전세계적으로도 조절되는 병변을 수술하는 것이 더 좋다라는 것이 모든 전문가들의 공통된 의견이고 3상 연구에서도 역시 이마티닙으로 조절되는 병변들을 제거하는 것이 좋겠다 하는 것이 관찰이 되었습니다. 그래서 가능하면 이마티닙으로 전이성 병변이 조절되는 경우에도 내성 방지를 위해서 제거할 수 있는 부분은 제거를 한다 이것이 원칙이 되겠습니다. 그래서 이마티닙 치료로 암이 조절되는 상태에서는 남아 있는 전이 병변 수술적 제거는 도움이 될 수 있다 이렇게 말씀을 드릴 수가 있겠고

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반면에 전이성 GIST에서 이마티닙 치료 전에 종양 제거를 하는 것은 도움이 안 되는 것으로 관찰이 되고 있습니다. 저희도 똑같은 관찰을 하였는데요. 전이성 GIST에서 이마티닙 사용 후에 수술하는 것은 아까 말씀 드린 바와 같이 도움이 되지만 치료 전에 종양 제거 수술을 먼저 하는 것은 도움이 안 되고 있습니다. 치료 성적에 차이가 없다 하는 것이고. 그래서 이렇게 말씀 드릴 수가 있겠습니다. 이마티닙 치료 전 전이병변 수술적 진행은 암 진행 지연 및 생존율 증가 측면에서 도움이 되지 않는다. 그래서 일단은 전이성 GIST에서는 글리벡을 먼저 시작을 하는 것이 원칙이 되겠고 글리벡을 쓰면서 종양이 잘 조절이 된다 그러면 그러한 조절되는 종양을 추후에 수술로 제거하는 것이 훨씬 도움이 된다고 할 수가 있겠습니다.

15:19
그리고 일부 병변이 나빠지는 경우. 여기가 간인데요. 여기 몽글몽글한 것이 전부 GIST 병변이 되겠습니다. 여러 개가 있는데 글리벡을 사용함으로써 이렇게 괴사가 되어서 액화가 됐습니다. 글리벡이 듣고 있는데 여기서 사용 도중에 하나의 병소에서 다시 단단한 부분이 나타나기 시작했습니다. 시간이 지나면서 더 커졌고요, 여기 단단한 부분이. 그래서 이 부분은 이마티닙에 안 듣는 부분이 되겠죠. PET로도 촬영을 해보니까 다른 부분, 글리벡에, 이마티닙에 듣는 부분은 이렇게 액화가 되어서 활성화가 안 되어 있는데 이 단단해진 부분은 PET에서 활성화 되어서 이렇게 하얗게 관찰이 되고 있습니다. 이게 살아있는 세포들이 다시 나타나기 시작했다는 것이죠. 그래서 다른 부분은 다 듣고 있는데 이 안 듣는 부분을 수술적으로 제거를 했습니다. 제거를 하고 다른 부분은 글리벡에 여전히 들었기 때문에 계속 쓰면 다른 부분은 조절이 될 수 있다는 개념이고요.

16:11
그리고 수술 전, 바로 수술하기 어려운 경우들이 있습니다. 또는 바로 수술을 할 수는 있는데

16:17
장기들을 많이 같이 동반 절제를 함으로써 기능상실이 유발되는 경우들이 있습니다. 그런 경우들이 어떤 경우들이냐 하면 직장 GIST. 이런 경우는 항문까지 같이 절제를 해야 되기 때문에 그러면 항문 없이 살아야 되거든요. 그런데 항문을 보존하기 위해서 이마티닙 사용으로 종양을 줄여서 항문 보존 수술을 한다는 것이고. 십이지장도 수술 범위가 굉장히 넓어집니다. 그래서 글리벡을 먼저 써서 줄인 다음에 수술을 한다, 이러한 경우에 해당이 되겠고. 또 큰 위의 GIST, 이런 경우도 바로 수술을 하면 위 전절제술, 위를 다 떼어야 되는 경우가 있습니다. 그런데 이마티닙을 먼저 사용을 함으로써 수술 범위를 줄여서 위를 다 절제하는 것을 방지할 수 있는, 이런 세 가지 경우들이 있겠습니다. 예를 실제로 보여드리면

17:05
여기는 다리 뼈가 되겠고요. 이 중간이 직장에 해당되는데 직장에 이러한 큰 GIST 병변이 있었습니다. 이걸 바로 수술하면 항문을 같이 절제를 해야 됩니다. 항문을 제거를 하면 장루를 만들고 배변이, 항문으로 볼 수 없게 되는 것이죠. 그래서 이마티닙을 먼저 사용해서 줄인 다음에 수술을 했습니다. 줄인 다음에 수술을 해서 항문을 보존해서 정상적인 배변이 가능하게 유도를 하는 경우가 되겠습니다.

17:36
그 다음에 이마티닙 농도 측정에 대해서 말씀 드리면 이마티닙 농도가 일정 수준 이상이어야 좀 더 좋은 치료 효과가 기대가 되고 그래서 가능하면 이마티닙 농도를 일정 농도 이상 유지가 되게 유도를 하는 것이고. 그 다음에 부작용이 심할 경우, 이마티닙 농도가 유지가 안 되는데 그냥 막 줄여버리면 또 효과가 떨어질 수가 있기 때문에 이런 경우에는 이마티닙 농도 측정으로 효과적인 농도를 유지하면서 감량할 수 있는지를 확인하는 것이 중요하다고 할 수가 있겠습니다. 여기서 보시면

18:03
외국 보고가 되겠는데요. Q1이라고 표시가 되어있는 부분은 이마티닙 농도가 낮은 경우에 해당됩니다. 이마티닙 농도가 낮은 경우에 성적이 안 좋은 것을 나타내는 그래프가 되겠습니다.

18:17
이마티닙 사용에 따른 부작용들은 여러 개가 있는데 이 부분에 대해서는 오후에 전문 간호사분이 설명을 드릴 것이 되겠고 제가 한 가지 말씀 드리고 싶은 것은 부종/체액 저류가 되겠는데 부종/체액 저류 중에 얼굴이나 다리가 붓는 경우도 있지만 복강 내 복수가 생기는 경우가 있습니다. 복수가 생기는 경우는 다른 암에서는, 위암이던지 대장암 이런 경우에는 복수가 생기면 병이 안 좋아졌다라고 판단합니다. 그렇지만 GIST에서는 복수가 생긴 것 자체가 이마티닙 부작용일 수가 있기 때문에 부작용 측면으로 고려를 해야 됩니다. 대부분의 경우에는 GIST에서 복수가 생기는 경우, 이마티닙 사용 후에 복수가 생기는 경우는 병이 진행한 것보다 이마티닙의 부작용이 아닌가를 먼저 고려를 해야 됩니다. 이것도 경험이 좀 있어야 판단할 수 있는 부분이 되겠고요. 그래서 요약을 드리면 전이성 GIST의 일차 표준요법은 표적치료제는 이마티닙이 되겠고 이마티닙은 전이성 GIST 환자의 약 85% 암의 크기를 줄이거나 암의 진행을 억제하는 효과가 있고 전이성 GIST에서 암의 진행을 억제하고 심한 부작용이 발생하지 않는 한 가능한 지속적으로 투여해야 되고 400mg에 내성이 발생하는 경우 800mg까지 용량을 증가시킬 때 일부 환자에서 다시 효과를 보이고 이마티닙은 필요 시 국소치료와 병용해서 치료효과를 극대화시킬 수가 있겠고 심한 부작용 발생 시 이마티닙 혈중 농도 측정이 용량 결정에 도움이 될 수가 있겠습니다.

19:43
제가 이마티닙이라고 얘기도 하고 글리벡이라고 얘기도 했는데 같은 약입니다. 같은 약이라고 생각을 하시면 되겠고. 글리벡은 제품명이 되겠고 이마티닙은 성분명이 되겠습니다. 그래서 지금 GIST 책자를 갖고 계신 분들은 읽어보시면 다 이마티닙이라고 기재되어 있는데 성분명으로 통일해서 기술을 한 것입니다. 여기까지가 제 강의가 되겠고요.


제14회 GIST 환우모임

2017년 4월 22일(토) / 서울아산병원 동관6층 대강당

전이성 GIST에 대한 이마티닙의 치료성적 및 부작용
류민희 교수 / 서울아산병원 종양내과
20'11"

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