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여기서 G, I, S, T, 이것을 따와서 GIST(기스트)로 간략하게 명칭을 하고 있습니다. 우리나라 말로는 위장관 기질 종양으로 번역을 하고 있는데요. 이 역시도 우리나라 말이 더 어렵게 느껴지기도 합니다. 우리나라 말의 공식적인 명칭은 위장관 기질 종양으로 되어 있고. 이 GIST라는 병은 위장관 벽의 근육층에 Cajal(카할) 간질세포라는 것이 있습니다. 이 세포에서 기원하는 육종으로 KIT및 PDGFR 수용체의 돌연변이로 이를 통한 세포 내 신호전달체계의 이상을 특징으로 하고 있습니다. 이 말 자체가 굉장히 어렵게 들리실 수가 있을 텐데요. 제가 차근차근 말씀 드리도록 하겠습니다. 그리고 이 종양은 세포모양을 봤을 때 이전에는 평활근육종하고 그 모양이 잘 구분이 되지 않아서, 또 기전 측면에서 이 종양이 생기는 기전이 다르다는 것이 밝혀지지가 않았습니다. 그래서 1980년대 이전까지는 평활근육종으로 분류가 되기도 하였습니다. 그렇지만 지금은 평활근육종과는 완전히 다른 종양으로 분류가 되고 있고 GIST냐 아니냐 이것이 구분에 상당히 중요하겠습니다. 왜냐하면 그 치료방법이 양자 간에 확연히 다르기 때문에 그렇습니다.

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그러면 이 종양이 Cajal 세포라는 것에서 기원을 했다고 말씀을 드렸는데 이 Cajal 이라는 것은 사람 이름에 해당됩니다. 여기 이 분이 Cajal 이라는 분인데 이 분이 1800년대 말경에 Cajal 세포를 발견합니다. 위장관 세포에서 위장관 단면을 내서 세세히 관찰을 하다 보니까 위장관에서 특징적인 모양을 갖는 세포들을 발견을 해서 Cajal 세포라고 명명을 하였습니다. 그런데 이 Cajal 세포가 어떤 위치를 차지하고 있냐 하면 여러분들께서 곱창을 드셔 보신 적은 다 있으시죠? 곱창을 생각을 하시면 곱창이 인체로 따지면 장에 해당되는 것입니다. 그 장의 단면을 내 보면 하나의 층으로 구성된 것이 아니고 여러 개의 층으로 구성되어 있습니다. 그래서 곱창의 단면을 냈다라고 여러분들께서 생각하시면 제일 안쪽이 점막층에 해당되고 제일 바깥층이 장막층에 해당되고요. 그 사이에 위장관도 움직여야 되기 때문에, 움직여야 소화가 되겠죠? 움직이려면 근육하고 신경이 있어야 됩니다. 이 두 가지가 있어야 움직일 수가 있는데 이 근육세포가 중간에 들어가 있고요. 이 근육에 움직이라고 신호를 주는 신경세포들이 있습니다. 사이 사이에 이런 노란색 세포들이 신경세포에 해당되는데 이 신경세포에 해당되는 것이 Cajal 세포가 되겠습니다. 그러니까 간단하게 말씀 드리면 위장관에 있는 신경세포에 해당되는 세포에서 기원하는 것이 GIST다, 이렇게 생각하시면 되겠습니다. 그래서 이 종양이

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왜 생기느냐 에 대해서 먼저 말씀 드리면 인체 내에서는 세포, 인체가 다 세포로 구성이 되어 있죠. 세포로 구성이 되어 있는데 이 세포는 세포막에서 경계가 지어지고 그 안에 세포질이 있고 제일 안쪽에 세포핵이 있습니다. 그래서 모든 인체 내의 세포에서는 신호 전달을 통해서 그 세포가 활성화되게 되어 있습니다.

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그래서 이 세포막에는 수용체라는 것들이 있는데요. 이 수용체의 바깥에서 리간드라는 세포외 신호전달물질이 와서 결합을 하면 이 세포외 신호전달물질과 수용체가 결합을 함으로써 핵으로 신호를 전달하게 됩니다. 그래서 어떤 신호를 전달하냐 하면 세포분열이 일어나라,

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그래서 세포분열이 되고 증식이 되게 신호를 전달하게 됩니다.

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그런데 이것이 세포 신경전달물질이 떨어져있으면 이러한 신호가 차단이 되게 됩니다. 그래서 이런 경우에는 세포 분열 증식이 중지가 되겠고요.

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또 붙으면 핵 내부로 신호전달을 함으로써 세포 분열 증식이 되고

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또 떨어지면 세포분열이 중단되고. 이런 식이 정상적인 세포활동이 되겠습니다. 그래서 모든 세포가 항상 증식을 하게 되면 문제가 되겠죠. 계속 조절이 안 되고 계속 하나의 기관이 커지면서 문제가 되는데 그렇지 않게 되는 이유는 이러한 점멸, 세포 증식이 필요할 때는 증식이 되고 필요 없을 때에는 증식이 안 되고 이런 과정을 통해서 균형을 이루는 것입니다. 이것이 정상적인

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신호전달체계가 되겠고. 세포막에 있는

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수용체를 좀 확대해서 보도록 하겠습니다. 확대해서 보면 정상적인 세포에서

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cajal 세포 내에 KIT(키트) 및 PDGFRA 단백질이 있습니다. 확대해서 보시면 여기 가운데가 세포막에 걸쳐있고 그 세포 외에 신호전달물질, 즉 리간드가 붙는 장소가 있고 세포 내로는 핵 내부 신호를 전달하게 되는 효소 도메인이 있습니다. 그래서 이 KIT과 PDGFRA 단백을 통한 세포 내 신호전달을 보면

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KIT kinase(키나아제) 효소 도메인이 인접한 다른 효소 단백을 인산화시킴으로써 활성화가 되겠는데요. 이러한 세포 내 연쇄적인 효소 활성으로 최종적으로 세포분열에 대한 신호를 증폭 전달하게 됩니다. 그 과정을 보면 외부에서 신호가 들어왔을 때 이러한 일련의 과정을 통해서 이러한 세포신호전달물질로 순차적으로 활성화시킴으로써 세포 증식을 하라는 신호를 보내게 됩니다. 이것이 통상적인

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정상세포의 과정이 되겠고. 이것을 다른 비유를 들어서 말씀을 드리면

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전기회로로 생각을 하시면 되겠습니다. 그래서 이 세포막 수용체를 일종의 스위치라고 생각을 하시면요. 스위치가 정상세포에서는 점멸을 하게 됩니다. 그래서 이렇게 떨어져 있을 때는, 즉 세포외 신호전달물질이 붙지 않았을 경우에는 이렇게 떨어져 있어서 신호전달이 안 됩니다. 그래서 핵 내부에 신호전달이 안 됨으로써 세포증식이 안 되게 되는데요. 세포에 신호가 들어오게 되면, 즉 리간드가 붙게 되면 이 회로가 연결이 되면서 세포분열증식을 하라는 신호를

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주게 됩니다. 그래서 이게 꼬마전구에 불이 들어오는 상황으로 비유를 들어서 말씀드릴 수가 있겠고요.

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세포 외 신호가 다시 없어지면 다시 스위치가 차단이 되면서 꼬마전구에 불이 들어오지 않는 상황, 즉 세포 증식이 안 되는 상황으로 다시 바뀌게 되는 것이죠. 이것이 정상적인 회로라고 할 수 있겠습니다. 그래서 인체 내에서는 항상 세포증식이 되면 문제를 일으키기 때문에 증식이 안 되는, 증식이 필요 없을 때 증식을 안 하고, 증식이 필요하면 증식이 일어나고, 이러한 기전으로 인체를 유지를 하고 있습니다.

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그런데 이러한 수용체에 해당되는 KIT과 PDGFRA의, 그러니까 GIST에서는 좀 문제가 있게 됩니다. 어떤 문제가 있게 되냐 하면 돌연변이가 유발된다는 것인데요. 돌연변이가 약 85% 환자에서 관찰이 됩니다. 이건 외국의 보고에서도 마찬가지고 저희 서울아산병원의 자료에서도 마찬가지로 약 80% 이상의 환자에서 이러한 KIT과 PDGFRA의 돌연변이가 관찰이 됩니다.

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그러면 이러한 생명체에 돌연변이가 생기는 상황은 전기회로로 따지면

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세포막 스위치가 망가진 상황이라고 볼 수가 있겠습니다. 즉, 이 스위치가 점멸이 안 되고 항상 회로가 연결되어 있는 상황으로 바뀌게 되는 것입니다. 그래서 이렇게 되면 점멸이 안 되면서 계속 세포분열, 증식을 하라는 신호를 보내기 때문에 세포가 분열, 증식하면서 계속 종양으로 자라나게 되는 것입니다.

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비유를 들어서 좀 말씀을 드린 것이고요. 그러면 GIST 환자는 얼마나 되는가에 대해서 말씀 드리면 세계적으로 인종에 관계 없이 비슷한 양상을 보이고 있는데 발생빈도는 연간 인구 100만명 당 10~20명으로 우리나라 인구는 약 5000만명이기 때문에 연간 500~1000명이 발생하는 것으로 추산을 하고 있습니다. 전이성 GIST의 빈도는 전체 GIST 환자의 20~30%이기 때문에 연간 약 100~300명이 발생하는 것으로 추산이 되고 있고 남자에서는 조금 더 많이 발생하고 나이는 55~65세에서 가장 많이 발생합니다.

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그러면 GIST는 어느 장기에 잘 생기나? 아까 말씀 드린 대로 GIST라는 것은 cajal 세포, 즉 위장관의 신경세포에 해당되는 세포에서 기원하는 것이기 때문에 위장관에서 발생을 합니다. 그래서 제일 많이 발생하는 곳이 60~70%는 위가 해당이 되겠고 소장이 20~30%로 다음으로 많이 발생하고 이 외에 대장, 식도, 복막에서도 소수 발생됩니다. 복막 자체는 cajal 세포가 없는데 복막기원이라고 하는 경우들이 있습니다. 그런데 이것이 반드시 복막에서 기원을 했느냐는 조금 의문이 있는 것이고요. 대개 GIST가 전이를 할 때 복막으로 많이 전이를 합니다. 그런데 어떤 경우는 원발 장기는 종양이 많이 커지지 않으면서 전이병소만 커지는 경우들이 있습니다. 이런 경우가 원발 장기를 명확히 어디다 라고 특정할 수가 없기 때문에 복막으로 분류를 하겠습니다. 그리고 여러 장기에, 여러 위장관에 동시에 또는 시간을 두고 다발성으로 발생하기도 하는데 이런 경우는 가족성 GIST, 즉 유전성 GIST를 의심을 해봐야 되겠습니다.

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이런 경우는 흔치는 않습니다. 대개 0.5% 미만이 이러한 다발성으로 발생을 하는, 그런 가족성 GIST의 해당한다고 보여집니다. 증상은 어떻게 나타나느냐? 대개는 증상 없이 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 이것은 복강 내에서 발생을 하는데 위장관의 점막층이 아니라 근육층에서 발생해서 상당히 커질 때까지 증상이 없는 경우가 많습니다. 대개 점막층에서 발생하는 암들은 위암이던지 대장암이던지 이러한 암들이 되겠는데 점막층에 발생하는 경우는 비교적 증상을 조기에 유발을 합니다. 그래서 환자분이 증상이 발생해서 진단을 받게 되는 경우들이 있는데 GIST는 점막층에 발생하지 않으면, 그 하층에 발생을 하면 증상을 잘 유발하지 않습니다. 그래서 상당히 커져서 덩어리가 만져지기 전까지는 잘 모를 수 있습니다. 그리고 많이 커지면 증상이 나타나게 되긴 한데 배에 혹이 만져지거나 또는 복부 통증, 위장관을 막거나 또는 위장관과 연결이 되면서 출혈로 발견이 되기도 합니다. 그리고 주된 전이 장기는 대개 복강 내 장기로 전이가 되는데

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간과 복막이 제일 많습니다. 복막이라고 하는 건 뭐냐 하면 장의 껍질에 해당되는 부분입니다. 그래서 장의 껍질 쪽으로 전이가 되는 경우가 간과 더불어서 가장 많게 되겠고. 그 다음에 드문 전이 장기로써는 뼈와 폐, 뇌, 이런 곳으로도 전이가 될 수 있습니다. 그렇지만 이러한 장기에 전이가 되는 경우는 처음 진단 받을 때 이러한 장기로 전이가 되는 경우는 거의 없고 시간이 지나면서 병이 진행하면서 추후에 전이가 될 수 있겠습니다.

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GIST의 모양을 보면 대개 위에 발생하는 경우는 내시경으로 진단이 가능한데요. 모양을 보면 GIST는 이러한 모양을 하고 있습니다. 마치 보자기에 어떤 물건을 싼 듯한 모양을 하고 있습니다. 오른쪽 사진은 위암의 사진이 되겠는데요. 위암에서는 이러한 모양을 보이지 않고 덩어리가 형성이 되면서 점막이 파이는 그런 양상을 보입니다. 그래서 이 점막 병변이 동반되는 것이 위암과 GIST의 다른 점이라고 할 수가 있겠습니다. 그래서 모양으로 이렇게 진단을 할 수가 있겠고요.

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그 다음에 조직검사 또는 수술된 조직의, 일단 조직진단이 되어야 됩니다. 조직진단은 현미경적 모양이 GIST에 합당하고 KIT 단백에 대한 면역화학염색을 해서 양성으로 나오거나 KIT 단백이 음성인 경우, 이 경우는 약 5% 미만의 환자가 KIT 단백이 음성으로 나올 수가 있는데 이런 경우는 KIT 또는 PDGFRA 유전자의 돌연변이가 증명되면 확진을 할 수가 있겠습니다.

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이것은 병리조직검사, 조직진단의 사진이 되겠는데요. 이러한 방사형 모양을 하거나 아니면 동그란 모양을 하는 이런 형태들이 있고. 또 면역화학염색이 필수진단에 들어가는데 이렇게 갈색으로 보이는 부분들이 있으면 KIT 단백에 염색이 됐다 이렇게 봅니다. 그래서 이렇게 나오면 GIST 진단이 가능하겠고. 그래서 한 5% 미만의 환자에서는 그 KIT 단백 염색이 잘 안 되는 경우도 있기 때문에 이런 경우는 유전자 돌연변이 검사를 해서

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유전자 돌연변이가 해당되는 돌연변이가 있으면 GIST 진단을 할 수가 있겠습니다.

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유전자 검사는 왜 하는가에 대해서 말씀을 드리면 첫 번째, 지금 말씀 드린대로 진단 목적으로 하는 경우가 있고요. 그 다음에 예후 및 치료와 관련해서 유전자 검사가 상당히 영향을 미치는 것으로 되어 있습니다. 그래서 글리벡에 대한 반응 예측, 또 kit 엑손 9번에 돌연변이가 있는 경우는 현행 400mg 보다 800mg을 쓰는 것이 더 효과적일 수 있다라는 것이 외국 보고에서 나왔는데 이러한 800mg 증량 시 반응 예측, 또 수텐에 대한 반응 예측, 그리고 수술 후 재발의 위험 예측, 이런 것이 다 돌연변이와 관련이 있습니다. 그래서 이러한 이유로 돌연변이 검사가 필수적으로 GIST에서 시행이 되고 있습니다. 그리고 일단 조직진단이 되면 그 다음에

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병이 어디까지 번져있는가를 보게 되는 검사를 하게 되는데 주로 복강 내부로 전이가 되고 있기 때문에 병의 범위를 보기 위해서는 복부 및 골반 CT 촬영을 하게 됩니다. 그래서 여기서 보시면 여기 다 복강 내부가 되겠는데 여기가 간이 있고 이 부분이 콩팥이 되겠고요. 이 뒤에 척추뼈가 있고. 여기서 여기에 형성된 것이 GIST 종양 덩어리가 되겠고요. 이것은 간 내부에 이러한 GIST들이 전이가 된, 까맣게 보이는 것이 GIST 전이가 된 부분이고 이 부분은 복막에 해당되는 부분입니다. 즉, 장의 표면에 GIST들이 자라나는 방식이 되겠고. 여기도 마찬가지로 GIST가 복막, 장의 표면에 전이가 돼서 자라나고 있는 것이 표시되어 있고. 여기는 복벽에 GIST 병소가 있는 부분에 해당이 되겠습니다. 간혹 골반 내 복막에 생기는 경우 외과가 아닌 산부인과에서 수술하는 경우도 있습니다. 산부인과 질환으로 생각을 했다가 추후에 GIST로 최종 밝혀지는 경우들도 있습니다. 이런 경우도 모든 환자분의 한 5% 미만에서 산부인과 진단을 받고 (GIST로) 진단이 되는 경우도 있겠습니다.

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그 다음에 PET(페트) 검사도 상당히 유용한 검사가 되겠는데 그렇지만 이 PET 검사는 고가이기 때문에 CT에서 잘 구분이 안 되는 경우, CT로 잘 판단이 안 되는 경우 PET 촬영을 하게 됩니다. 대개는 GIST가 병변이 살아있느냐의 여부를 보기 위해서 PET 촬영을 하게 되겠습니다. GIST의 병기는 대개 다른 암종에서는

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1, 2, 3, 4기, 이런 식으로 구분을 하는데 GIST에서도 물론 1, 2, 3, 4기의 구분이 있습니다. 그렇지만 대개는 1, 2, 3, 4기의 구분을 잘 사용하진 않고요. 대개는 다른 암과 같은 1, 2, 3, 4기 병기 구분을 하지 않는데 1, 2, 3, 4기의 병기구분을 하는 것은 대개 림프절에 전이가 있는 경우, 그런 경우에 해당이 주로 되는데 이 GIST는 림프절 전이를 잘 하지 않습니다. 그래서 우리가 다른 병기에서 TNM 병기 분류라고 하는데 N에 해당되는 것이 림프절에 대한 기술이 되겠는데 림프절 전이를 잘 하지 않기 때문에 그런 TNM 병기를 잘 사용하지 않고 있고. 예후는 병의 전이가 있는지 아닌지가 가장 중요하게 되겠습니다. 그래서 일단 전이가 있느냐 없느냐 그렇게 나누고 전이가 없는 경우는 종양의 크기, 세포분열의 수, 원발 장기, 이 세 가지 요인이 중요한 예후인자로 보고 예후 구분을 하고 있습니다. 그래서 예후 구분은 대개 재발 저위험군, 중등도 위험군, 고위험군, 이렇게 나누고 있고. 종양의 크기가 크고 세포분열이 많은 경우 재발의 위험이 높아서 수술 후에 재발 방지용에 글리벡을 사용하기도 합니다.

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그리고 수술은 이전에는 유일한 효과적인 치료방법이었고 재발 시에 다른 치료방법이 없었기 때문에, 글리벡이 나오기 전에는. 여러 번 수술하는 경우가 있었고요. 일반적인 수술의 방법은 눈에 보이는 종양을 완전히 제거하는 것이 중요한데 다른 암에서는 상당히 광범위한 절제연을 확보를 해야되기 때문에 상당히 광범위한 정상 조직을 포함해서 절제를 합니다. 예를 들어서 위암, 대장암은 그렇게 수술을 하고 있는데 GIST에서는 넓은 절제연이 필요하지는 않은 것으로 되어 있습니다. 대개 그 종양으로부터 한 1cm 안팎에 그 절제연을 가지면 충분히 절제를 했다라고 보고 있습니다. 그래서 넓은 절제연은 필요하지 않고. 또 다른 종양과 달리 림프절 전이를 거의 하지 않기 때문에 림프절 절제를 시행하진 않습니다. 그래서 다른 암보다는 수술범위가 좀 적다 이렇게 안심이 될 수가 있겠고. 그리고 글리벡이 등장한 이후에도 여전히 중요한 치료방법으로써 글리벡으로 조절되는 상태에서 전이 병소를 같이 수술을 하게 되면 병의 진행을 막는다는 효과가 밝혀져 있습니다. 그것은 추후 다음 강의에서 제가 그건 말씀을 드리겠고요.

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방사선 치료는 일반적으로는 효과가 없는 것으로 되어 있고 또 화학요법. 화학요법은 약을 쓰는 것이죠. 주사건 먹는 약이건 약을 쓰는 것이 화학요법에 해당이 되겠는데 일반적인 항암제들은 효과가 없는 것으로 되어 있습니다. 그래서 일반적으로 항암제라고 불리는 약제들은 효과가 미비하고 지금 사용되고 있는 약제로써는

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표준치료제로 일차 약제로써 글리벡, 성분으로 따지면 이마티닙. 글리벡은 제품명이 되겠고요. 그리고 2차 약제로써 수텐. 수텐은 제품명이 되겠고 수니티닙(sunitinib)이 성분명이 되겠고. 3차 약제로써 제품명 스티바가, 성분명 레고라페닙(regorafenib)의 효과가 증명되어 있고 이후 암의 병리기전을 표적으로 한 새로운 개념의 항암제들이 계속해서 개발되고 있습니다. 여기까지가 GIST의 일반적인 정의에 대한 강의가 되겠고요.


제14회 GIST 환우모임

2017년 4월 22일(토) / 서울아산병원 동관6층 대강당

GIST 란 ?
류민희 교수 / 서울아산병원 종양내과
20'32"

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